免疫治疗在肿瘤治疗中的作用探讨

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来自美国SITC前主席、波特兰医学中心的Bernard A. Fox教授作了《肿瘤免疫治疗的现状和未来挑战》的主题报告。

　　肿瘤免疫治疗现状

　　免疫治疗及其对肿瘤的作用肿瘤免疫治疗包括调整肿瘤宿主免疫系统和（或）利用免疫系统细胞因子来进行肿瘤治疗的方法。免疫系统在预防肿瘤方面至少起以下几种作用：①保护宿主免于病毒感染，抑制病毒诱导的肿瘤的发生；②通过清除致病原和抑制炎症反应来阻止有利于肿瘤发生的炎症环境的建立；③由于新生的肿瘤细胞通常共表达能活化天然免疫细胞上受体的配体和肿瘤抗原，因此免疫系统能清除肿瘤细胞。

　　免疫治疗相关探索目前，对获得性免疫反应在控制肿瘤生长和复发中的作用还有争议。Galon 和他的同事通过基因表达谱和原位免疫组化染色技术，发现结直肠癌标本中的免疫学数据（肿瘤浸润性免疫细胞的类型、密度以及位置）较传统的组织病理学分期方法能更好地预测患者预后。肿瘤中心和边缘CD3阳性T淋巴细胞高表达者的预后优于低表达者，而同时高表达CD45RO（T细胞标志物）患者的预后更是明显优于同时伴CD45RO低表达的患者。因此，肿瘤浸润性免疫细胞的原位分析可能对于结直肠癌和其他恶性肿瘤而言都是一个良好的预后工具。

　　Galon 等分析了来自另外两个独立队列研究的599例Ⅰ～Ⅳ期结直肠癌患者，通过比较免疫学标准和传统美国癌症联合会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）分期系统的预后价值，研究其与肿瘤分期和复发的关系。结果发现，原发肿瘤的生长、转移、扩散与肿瘤内免疫T 细胞密度的降低有关。在Tis/T1期肿瘤中，60%存在高密度的CD8细胞毒性T淋巴细胞浸润，而不存在低密度的CD8细胞毒性T淋巴细胞浸润。在无复发患者中，CD8细胞浸润的密度与肿瘤T分期呈负相关，CD8细胞浸润越多，T分期越早。COX多变量回归模型提示，免疫参数较基于组织病理学的肿瘤分期在患者复发和总生存（OS）预测方面更有优势。

　　同样，研究者在小细胞肺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、胰腺癌和肝癌中都发现，CD8阳性T细胞的肿瘤组织浸润增加与预后良好相关。因此，免疫系统在阻止肿瘤转移方面起重要作用。我们对免疫标记阴性的患者需要给予更加侵袭性的治疗，需要采取诱导抗肿瘤免疫的策略。

　　肿瘤免疫治疗当前面临的挑战

　　•缺乏评价肿瘤免疫治疗临床疗效的明确生物学标志物；

　　•当前的动物模型不足以预测肿瘤免疫治疗的疗效；

　　•肿瘤生物学和免疫学的复杂性；

　　•能与免疫治疗联合的药物非常有限；

　　•用于此类转化性研究的资金有限；

　　•开展临床试验等待获批的时间偏长；

　　•传统的临床反应标准没有考虑细胞毒性药物和免疫治疗反应方式的不同；

　　•缺乏致力于肿瘤免疫治疗的转化性研究的科学家和临床医师的团队；

　　•推动该领域发展的信息交流不足。

　　来自CAHON的刘克博士讲述了美国食品和药品管理局（FDA）对肿瘤免疫治疗的管理。

　　美国FDA将肿瘤免疫治疗分为抗体、细胞因子，肿瘤疫苗、细胞治疗、基因治疗及相关检测方法3类，并由不同部门具体负责管理。刘博士重点讲述了治疗性肿瘤疫苗的试验及未来的挑战。

　　治疗性肿瘤疫苗试验相关问题

　　当开展治疗性肿瘤疫苗的临床试验时，我们需要考虑的问题包括试验人群的选择，监测免疫反应，寻找可评价疗效的生物学标志物，探索用来激活免疫反应的佐剂，多价抗原疫苗的研究，肿瘤疫苗输注后短时间内疾病进展问题的处理，以及同期和后续的治疗等。

　　首先，有关试验人群的选择，我们是选择转移性疾病患者还是无明显病灶的患者？选择转移性患者的优势包括招募时间短、试验周期短、样本量小、能进行肿瘤反应的评价；而劣势则包括之前接受过多种治疗、由于既往的治疗患者免疫功能不全、由于疾病进展快速可能来不及评价疗效。选择无明显病灶患者的优势包括既往治疗少、免疫状态完全、在疾病进展前有足够的时间评价治疗的效果；劣势则包括试验周期长、样本量大、试验终点的设计有挑战性。

　　其次，对于肿瘤疫苗输注后短时间内疾病进展问题的处理，一般建议，由于这种情况往往是“假性”进展，如果满足其他所有试验标准，没有剂量限制性毒性的发生，患者无体能状态的恶化，就应该继续进行肿瘤疫苗的治疗，但应注意延迟的疗效评价。

　　肿瘤疫苗发展面临的挑战

　　•产品生产制备困难，尤其是自体来源的产品；

　　•缺乏具有预测作用的临床前有效性模型；

　　•免疫功能不全的肿瘤患者可能不是好的试验人群；

　　•肿瘤疫苗代谢不遵循标准的药代动力学；

　　•患者选择和终点确定必须谨慎考虑；

　　•不同产品作用机制不同，在早期、晚期疾病的临床试验中需要有不同的考虑；

　　•优化生物学剂量和最大耐受剂量；

　　•需要考虑特殊的毒性反应谱和毒性反应监测。

　　来自美国哈佛大学医学院FrankStephen Hodi 教授作了恶性黑色素瘤免疫功能调节药物研究进展的报告。

　　抗CTLA-4 单抗ipilimumab

　　2010年，抗CTLA-4单克隆抗体ipilim?umab 获美国FDA 批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。CTLA-4 是T 细胞上的一种跨膜受体，与CD28 共同享有B7 分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。Ipilimumab阻断CTLA-4后可增加T细胞的激活和增殖。

　　研究1 一项共纳入676例不可切除或转移性黑色素瘤患者(曾经接受一种或多种标准治疗药物) 的随机双盲试验，对ipilimumab 的疗效和安全性进行了评价。患者被随机以3:1:1的比例分为ipilimumab联合gp100 肽疫苗组、ipilimumab 组和gp100 肽疫苗组。研究结果显示，ipilimumab 联合gp100 肽疫苗组的中位OS期为10个月，ipilimumab组为10.1个月，而gp100 肽疫苗组为6.4 个月。Ipilimumab 治疗的常见副作用（主要因自身免疫反应而导致）包括疲乏、腹泻、皮肤红疹、内分泌不足、结肠炎等。

　　研究2 对于以前未接受治疗的不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤，一项Ⅲ期临床研究比较了ipilimumab 10 mg/kg 联合达卡巴嗪（DTIC）与DTIC 单药治疗的效果。初步结果表明，联合组在改善OS期方面达到了预期要求。

　　研究3 Ipilimumab联合GVAX疫苗治疗转移性黑色素瘤的初步研究显示出了良好的效果，14 例患者中3 例达到部分缓解（PR），6例达疾病稳定（SD），而且缓解时间长，毒性反应轻。

　　研究4 Ipilimumab联合贝伐珠单抗的Ⅰ期临床研究显示，22 例患者中6 例达PR，1 例达完全缓解（CR），7 例达到SD，6个月无进展生存（PFS）率达59%，1年生存率为72%。

　　抗PD-1 抗体MDX-1106

　　PD-1 是一种T 细胞抑制性受体，可抑制抗肿瘤免疫性。在2010 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Sznol 等报告，MDX-1106（一种抗PD-1的完全人源化IG4阻断性抗体）治疗91例难治性非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤和前列腺癌，两周一次，在1～10 mg/kg水平都显示出抗肿瘤活性，且疗效持续时间长，同时患者耐受佳。http://www.422gxb.com/

　　来自美国威斯康星大学的DouglasMcNeel教授作了前列腺癌治疗性疫苗研究方面进展的报告。

　　Sipuleucel-T

　　Sipuleucel-T 是一种自体主动细胞免疫疗法，利用在95%的前列腺癌中均能发现的一种前列腺酸性磷酸酶（prostatic acidphosphatase，PAP）的重组物作为抗原，在靶抗原与患者自身的树突细胞相结合后，将其再灌注到患者体内以刺激免疫应答。美国FDA 于2010 年批准sipuleucel-T 用于治疗无症状的、转移性激素抵抗性前列腺癌患者。

　　在D9902B 这项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验中，512 例患者以2:1 的比例被随机分为两组，一组接受sipuleucel-T 治疗，另一组则接受安慰剂。给药方法为静脉滴注，每2周1次，共3次。结果显示，与安慰剂组相比，sipuleucel-T组的死亡危险相对下降了22%（P=0.03），中位生存期延长了4.1个月（25.8个月对21.7个月），两组的PFS相似。与之前的两项较小临床试验D9901 和D9902A 的数据进行合并后，结果显示，患者死亡风险下降27%（P<0.001），生存期延长了3.9个月。此外，puleucel-T组常见的不良事件包括寒战、发热和头痛。

　　PROSTVAC-VF

　　痘病毒疫苗PROSTVAC-VF以前列腺特异抗原（PSA）作为靶抗原，由两个重组的病毒载体组成，每个载体均编码PSA 转基因和3 个共刺激分子(B7.1、ICAM-1 和

　　LFA-3)，牛痘病毒载体用来初始免疫，随后给予6 次禽痘病毒载体注射进行强化。美国一项随机对照双盲Ⅱ期研究显示，PROSTVAC-VF治疗的症状不明显，125例难治性转移性前列腺癌患者按2:1的比例被随机分入治疗组和对照组，结果显示，两组患者的PFS相似（P=0.6），但OS期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月），风险比为0.56（P=0.0061），患者耐受性良好。

　　目前正在进行中的ECOG 1809 试验，入组人群为预计生存期大于18个月的预后良好的转移性激素抵抗型前列腺癌患者，将其随机分入PROSTVAC-VF疫苗组治疗5次（2周1次）后序贯多西他赛化疗，对照组为多西他赛组，主要研究终点为OS。

　　前列腺癌疫苗特点及未来发展方向

　　前列腺癌疫苗相对于传统化疗的副作用少，其生存益处至少与目前批准的治疗手段相似，可能更容易与其他治疗联合，疗程有限；但其缺点是成本高、治疗过程复杂，因此有一些问题仍待解答：在治疗过程中如何判断免疫治疗已经起效？何时应进入下一步治疗？如何与其他治疗联合？

　　在前列腺癌疫苗的发展中，我们发现，对于疫苗治疗，试验终点的设计非常重要。免疫治疗的起效时间为3个月左右，因此在sipuleucel-T 相关的3 项试验及PROSTVAC-VF的试验中，患者PFS都无显着差异，但OS有显着差异。免疫治疗的客观反应率和PSA 反应少见，多表现为长期稳定，肿瘤生长缓慢，患者生存期长，而传统的化疗如果有效，肿瘤负荷明显减轻，但随着耐药的产生，肿瘤以原来的速度甚至更快的速度生长，结果患者生存期反而更短，因此免疫治疗的临床试验应以OS或长期获益为试验终点。

　　其他前列腺癌疫苗还包括抗原特异性DNA疫苗，其优势在于简单、成本低、制备方便、储存易、非自体性、非主要组织相容性复合体（MHC）限制性、非外源病毒性抗原（安全、不需要异种免疫的方法）；而其劣势则在于免疫原性较弱。目前正在进行有关PSA复发无转移前列腺癌DNA疫苗的随机Ⅱ期研究，主要终点为2年无转移生存率。

　　前列腺癌疫苗未来的研究方向包括：①评价不同的靶抗原；②病毒/细菌/DNA疫苗等不同疫苗的联合和多价疫苗；③与免疫调节因子的联合，免疫因子具有抑制Treg，激活和维持T细胞激活及改变免疫微环境的作用；④与常规抗肿瘤治疗的联合；⑤肿瘤疫苗在辅助治疗方面的应用。来自南京军区南京总医院的陈龙邦教授作了题为《预处理化疗：重燃过继性细胞免疫治疗希望之光》的报告。

　　过继性细胞免疫治疗（ACT）是指分离自体或供体来源的免疫细胞进行体外活化和扩增，随后将其输注至肿瘤患者体内来发挥抗肿瘤作用。ACT发展已有30年的历史，从淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK 细胞），到肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），再到细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）。但既往ACT 的研究显示其疗效欠佳，原因在于存在免疫抑制性因素，在效应细胞方面包括数量不足、亲和力低、功能缺陷及肿瘤灶侵润障碍；而在肿瘤细胞方面包括抗原、MHC和共刺激分子表达量低，凋亡受体缺失，产生免疫抑制因子等。

　　化疗药物具有免疫调节作用，可调节肿瘤宿主的免疫内环境，调变肿瘤细胞的免疫原性，增强后续联合的免疫治疗的疗效。目前的一些预处理化疗联合过继免疫治疗的临床试验显示了良好的疗效，但规模较小，非随机对照，尚缺乏大样本多中心随机对照研究。同时，寻找最佳的预处理化疗方案及最佳联合时间点的选择也是亟需解决的问题。陈龙邦教授研究发现，预处理化疗+CIK细胞过继免疫治疗在多种动物模型中均能增强抗肿瘤作用。同时还在小鼠动物模型中发现，预处理化疗后增强CIK 细胞至肿瘤局灶及脾脏的归巢，增加肿瘤组织中效应T 细胞的数量，而降低肿瘤组织中Treg细胞的比例。此外，预处理化疗还能通过上调肿瘤细胞Fas、DNAM分子及下调Clr-b 分子来调整肿瘤细胞的免疫原性。

　　可见，化疗预处理通过清除机体的免疫抑制性因素，可逆转肿瘤的免疫逃逸和耐受，增强后续过继性细胞免疫治疗的疗效，是未来肿瘤细胞免疫治疗的发展方向。

　　随着ipilimumab、Sipuleucel-T 等免疫治疗被美国FDA 批准上市，肿瘤免疫治疗作为第4 种肿瘤治疗方法逐步走向成熟。未来的发展方向应该是与其他治疗方式的联合，例如免疫治疗联合化疗、手术、放疗、其他免疫治疗、抗血管生成药物及靶向治疗等，并寻找最佳的组合方式，以获得最佳疗效及最小的副作用。