阿来替尼耐药怎么办？塞瑞替尼或成为新选择

作者：韩丹 王玉林

ALK重排是一种重要的癌驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约3%～7%。目前，阿来替尼被推荐作为ALK阳性NSCLC的一线首选用药，但是和其他靶向药物一样，阿来替尼不可避免地会面临耐药的困境。

对于阿来替尼进展的后续治疗，2022年V1版NCCN指南建议，无症状、脑转移或寡转移可以考虑局部治疗同时继续阿来替尼，如果为ALK G1202R应改用劳拉替尼；多发转移可选择劳拉替尼（若之前没有用过）或系统性治疗。

显然，有限的指南推荐已不能满足日益迫切的临床需求。

塞瑞替尼是一种选择性口服ALK抑制剂，被批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。与化疗相比，无论是对以前从未治疗的ALK阳性NSCLC患者（ASCEND-4研究）或接受过克唑替尼治疗的患者（ASCEND-5研究），塞瑞替尼对无进展生存期（PFS）的改善都具有显著意义。

临床前数据表明，塞瑞替尼对阿来替尼耐药突变具有治疗活性。在塞瑞替尼I期研究中，4例阿来替尼进展的患者中有2例在塞瑞替尼治疗后出现部分缓解(PR)。这些数据表明，对以往阿来替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，有可能增加临床治疗的选择。

塞瑞替尼治疗阿来替尼进展期患者的临床经验有限。笔者在中国知网、万方网、PUBMED、MEDLINE、EMBASE等网站搜索了相关文献，共有5项相关报道，包括前瞻性研究/回顾性研究各1项，案例报告3项。其中，ASCEND-9研究是首次探讨塞瑞替尼在阿来替尼进展期ALK阳性NSCLC患者中疗效和安全性的前瞻性研究，具有重要的临床意义。

下面，本文以ASCEND-9研究为重点介绍上述研究,希望为大家提供参考。

一、ASCEND-9前瞻性研究启示：塞瑞替尼起效迅速、安全、有效

ASCEND-9研究是一项在日本9个中心进行的单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验。共入组20名患者，中位年龄51岁，女性占60.0%，95.0%为IV期患者，所有患者病理学类型均为腺癌,60.0%患者基线有脑转移，70%患者以往经过≥2种治疗，所有患者均因为疾病进展（PD）停用阿来替尼。从基线情况看，患者总体情况较差，治疗难度大。

入组患者口服塞瑞替尼750mg/天。从最初诊断到开始塞瑞替尼治疗的中位时间为25.8个月。中位随访时间为11.6个月。在数据截止时，所有患者完成至少6个周期（24周）或更早停药，18例（90.0%）停止治疗。停用塞瑞替尼后，后续治疗的15例患者中6例使用含铂双药化疗。

01 研究专为阿来替尼耐药患者设计

既往治疗情况：100%患者为阿来替尼进展，65%患者接受过化疗，20%患者为克唑替尼进展；大多数患者接受多线治疗，其中6例（30.0%）1种方案，9例（45.0%）2种方案，5例（25.0%）3种方案。作为最后一线治疗，16例为阿来替尼，4例为化疗。

前期阿来替尼最佳疗效：3例（15%）完全缓解（CR），14例（70.0%）部分缓解（PR），1例（5.0%）疾病稳定（SD）。中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月。

02 对阿来替尼治疗失败的患者塞瑞替尼仍然有效

塞瑞替尼治疗的总体客观缓解率（ORR）为25.0%，包括1例CR和4例PR。疾病控制率（DCR）为70.0%，中位PFS和DOR分别为3.7个月和6.3个月（图1A）。12个月的总生存（OS）率为75.6%，OS数据尚未成熟。70.6%（12/17）的患者肿瘤负荷较基线水平下降（图1B）。   

图1.(A)研究者评估的患者无进展生存；（B）研究者评估的治疗后肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化的Waterfall plot(包括17例基线有可测量病灶且至少1次有效基线后评估的患者）

在5名塞瑞替尼应答者中，4名曾接受≥2种药物治疗（包括阿来替尼），4名以阿来替尼为入组前最后一线治疗，3例基线有脑转移（表1）。

图2显示，1例患者病情长期稳定长达12.4个月。由于持续的临床获益，3例患者PD后仍继续塞瑞替尼治疗。值得注意的是，2名患者以往均接受3线治疗后失败，对塞瑞替尼治疗均有效，其中一名基线有脑转移的患者（表1，患者4）既往在克唑替尼和阿来替尼治疗期 间从未出现CR，在塞瑞替尼治疗后CR；另外一例在塞瑞替尼治疗后 PR（表1，患者5）。表明塞瑞替尼在多线治疗后疗效仍然令人满意。

图2.所有接受塞瑞替尼治疗患者的swimmer plots

对基线有脑转移患者塞瑞替尼的疗效与整体一致

虽然阿来替尼在治疗脑转移方面有积极作用，但在耐药后仍有高达60%患者有脑转移。结果显示，塞瑞替尼最佳疗效为2例PR，1例CR，在基线有脑转移患者的ORR为25%（3/12）；无脑转移者ORR也为25%（2/8），均与整体ORR一致。表明，无论阿来替尼耐药后患者是否基线有脑转移，塞瑞替尼均有良好的疗效。

塞瑞替尼疗效与阿来替尼耐药患者治疗线数无关

尽管70.0%患者在入组前接受了≥2种抗肿瘤治疗，但是分析发现，既往接受1、2和3种治疗方案的患者，ORR分别为16.7%（1/6）、22.2%（2/9）和40.0%（2/5），表明无论先前治疗线数如何，塞瑞替尼均具有临床疗效。

塞瑞替尼起效迅速

研究者评估的首次反应（即从确诊为CR/PR的患者研究药物开始日期到首次记录CR/PR日期的时间）的中位时间仅为1.8个月（表1），显示塞瑞替尼起效迅速。

03 安全性可控

塞瑞替尼中位暴露时间为3.7个月，所有患者均发生了至少1次不良事件（AE），至少需要1次剂量调整或中断，其中10例（50.0%）患者报告了严重不良事件（SAE，不论是否与治疗药物相关），未发生因治疗相关死亡。

≥2例需要剂量调整或中断的AE为：ALT升高、血肌酐升高、腹泻、恶心、发热（各20.0%），呕吐（15.0%），食欲下降和中枢神经系统转移（各10.0%）。

研究中塞瑞替尼空腹750mg/天的中位剂量强度为68.6%，与ASCEND-2（65.0%）和ASCEND-5（71.9%）中日本人群的报告一致。随着国内获批450mg/天起始剂量，中位剂量强度高达100%，胃肠反应发生率和严重程度更低，患者治疗依从性得到了提高。

总体而言，塞瑞替尼的安全性与之前报告的一致，未发现新的或意外的不良事件。大多数患者通过剂量调整/中断治疗和/或额外治疗，不良反应可以得到良好的管理。

04 塞瑞替尼对阿来替尼耐药患者的治疗机制

6例患者存档组织可用于分析，结果显示，在1例组织中发现ALK L1196M 突变；5例血液ctDNA检出ALK突变，分别为2例G1202R，其他G1269A、L1196M 和G1202R/V1180L/I1171N各1例。L1196M突变患者的最佳疗效为PR，其他突变患者的最佳疗效为疾病稳定或PD。

研究者推测：塞瑞替尼对阿来替尼耐药患者的疗效，可能是特定分子改变的结果，而这些改变影响了阿来替尼与ALK的结合。

研究的局限性。因样本量较小，缺乏随机对照，需要谨慎解读ASCEND-9研究ORR各亚组分析结果。尽管如此，无论患者基线有无脑转移，塞瑞替尼均显示有效，且基线有脑转移亚组ORR为25.0%，与整个研究组的ORR一致。未来需要进一步研究包括生物标记物分析，明确阿来替尼耐药患者中塞瑞替尼的活性，筛选塞瑞替尼获益人群。

二、回顾性研究启示：化疗能否“锦上添花”？

YOSHIDA等人对日本京都大学医院9例阿来替尼进展后接受塞瑞替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者进行了回顾性分析，结果显示，塞瑞替尼治疗患者的中位PFS为4.4个月，总有效率为44%（表2）。

进一步比较ASCEND-9研究和YOSHIDA研究，我们可以看到，以阿来替尼为最后一线，塞瑞替尼治疗的有效率两者相似，分别为25%（4/16）、17%（1/6）；如果以化疗为最后一线，有效率则分别为25%（1/4）、100%（3/3）。从理论上推测，化疗有助于杀灭在阿来替尼治疗后产生的耐药肿瘤细胞，从而可能恢复靶向药物的敏感性。化疗能否“锦上添花”，未来还需要进一步研究，探讨阿来替尼进展后药物治疗的合理顺序。

三、案例报道启示：发现耐药机制是精准治疗的前提

文献报道3例患者在阿来替尼耐药后塞瑞替尼治疗有效。分子检测结果显示，阿来替尼耐药后出现I1171N/T突变各1例，其中1例塞瑞替尼持续有效超过7个月；另外1例发现L1196M突变，塞瑞替尼治疗有效并持续30周，疗效令人惊喜。

研究人员认为，虽然临床研究表明，阿来替尼和塞瑞替尼对L1196M突变的ALK阳性患者均有效，但是，从体外研究看，克唑替尼和阿来替尼抑制L1196M突变的能力均较低(中位抑制浓度分别为339nM和117nM），而塞瑞替尼抑制能力更强(9.3nM)，这意味着，携带L1196M突变的ALK融合基因对克唑替尼/阿来替尼的耐药水平高于塞瑞替尼。因此推测，ALK L1196M突变与阿来替尼治疗期间的疾病进展有关，而塞瑞替尼可以在临床环境中克服这种耐药性。

四、不同ALK抑制剂对阿来替尼耐药患者的治疗结果

报道显示，克唑替尼、布加替尼、劳拉替尼在阿来替尼耐药患者中ORR分别为33.3%、17%、32.1%，ASCEND-9研究中塞瑞替尼治疗的ORR与之相仿（表3）。需要注意的是，这些研究的比较受到以往不同类型治疗（ALK抑制剂和/或化疗）的限制，应谨慎分析。

五、小结

ASCEND-9研究是首次探讨塞瑞替尼在阿来替尼进展期ALK阳性NSCLC患者中疗效和安全性的前瞻性研究，结果表明，塞瑞替尼对之前接受过2线或更多线治疗失败的患者均有可观的疗效，ORR达25%，DCR率达70%，70.6%患者肿瘤缩小，安全性可控，表明塞瑞替尼可作为ALK阳性NSCLC患者阿来替尼进展后的一种治疗选择。对阿来替尼耐药后出现的I1171N/T和L1196M突变患者，塞瑞替尼治疗长期有效，体现了以耐药机制为先导的现代精准医疗的重要性。另外，一项小样本回顾性研究中在塞瑞替尼治疗前接受化疗，患者的ORR高达100%，未来还需要进一步研究，探讨药物治疗的合理顺序。

参考文献

1.DOI:10.1111/cas.13721

2.2022.V1 版NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南

3. DOI:10.21873/invivo.11418

4.Makuuchi Y,Hayashi H,Haratani K,Tanizaki J,Tanaka K,Takeda M, Sakai K,Shimizu S,Ito A,Nishio K and Nakagawa K.A case of ALK-rearranged non–small cell lung cancer that responded to ceritinib after development of resistance to Alectinib.Oncotarget, 2018,Vol.9,(No.33),pp:23315-23319

5.DOI:10.1016/j.lungcan.2015.02.005

6.Katayama R, Friboulet L, Koike S, Lockerman EL, Khan TM, Gainor JF, Iafrate AJ, Takeuchi K, Taiji M, Okuno Y, Fujita N, Engelman JA and Shaw AT: Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib. Clin Cancer Res 20: 5686-5696, 2014.

7.与癌共舞平台《克唑替尼用于阿来替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌：Ⅱ期临床试验结果》