【深度分析】肺癌ALK靶点大众路线调研结果报告

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间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，ALK融合基因驱动肿瘤发生、发展和侵袭。

针对ALK融合突变的检测方法主要有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、QPCR、二代基因检测等，由于肿瘤的异质性和取样偏差、样本中肿瘤细胞含量不均等问题，没有任何一个检测技术可以做到100%的准确。因此不同的检测技术需要相互印证补充。

图1 染色体重排会导致ALK与EML4等基因发生重排，产生肿瘤驱动基因

对于ALK突变的患者而言，可以使用的靶向药物有：一代靶向药物有克唑替尼，二代靶向药物有艾乐替尼、色瑞替尼、Brigatinib（AP26113）、Ensartinib（X-396）以及三代的靶向药物劳拉替尼（3922）。

不同的ALK抑制剂所针对的突变位点抑制效率不同，关于不同ALK抑制剂的选择策略请搜索癌度app，或关注癌度微信号阅读：ALK基因突变和对应的靶向药物（最全梳理）。

癌度之前对NSCLC的ALK突变进行了系统调研，感谢热心朋友对这次调研的支持，我们将这次调研结果进行汇总分享给大家。如之前EGFR调研报告里提到的，调研报告的数据等供您参考，而不是治疗决策的依据。

1、确诊肺癌时的年龄？

调研结果表明，ALK突变的患者相对比较年轻，30-50岁的患者达到了47.32%，还有7.14%的患者是30岁以下，70岁以上的老人占比只有4.46%。对于年轻的NSCLC患者而言，EGFR突变以外，尤其要着重检测ALK突变的情况，避免漏检。

图2 ALK突变患者年龄分布

2、确诊肺癌几年了？

调研结果表明，有25.89%的患者确诊时间在一年内，其中确诊时间在1-3年之内的患者最多，比例达到了51.79%，确诊时间在3-5年的比例在14.29%，而超过5年的患者人数占比8.04%。

后面两个数字我们很希望能大一点，不过很遗憾都不是很高。尤其是只有8%的患者是5年以上的。这和ALK“钻石突变”的美名不完全相称，原因可能在于部分高癌龄患者未参与此次调查，另外的原因是国内ALK靶向药获批种类太少。

随着最近一些ALK的二代靶向药物获批上市，ALK靶点的预后情况会有很大的提高。

图3 ALK突变患者“癌龄”分布

3、患者的病理分型？

调研结果表明，绝大多数的患者是非小细胞肺腺癌（占比为90.18%），肺鳞癌中的ALK突变比例很低，在本次调研中比例仅为0.89%。另外腺鳞混合癌、混合型小细胞肺癌占比各自为1.79%，这提醒我们对于混合癌、鳞癌患者而言，也不要放弃对ALK突变的检测。

图4 ALK突变患者的病理分型

4、ALK的突变形式

ALK基因在肺癌的主要突变形式是与EML4等基因形成融合基因，单独野生型的ALK蛋白过量表达不是驱动肺癌发生的突变，通过免疫组化检测ALK融合蛋白的表达来判断是否存在ALK突变，这部分患者的比例占17.86%，本题中部分患者出现了二次耐药突变，如L1196M、G1202R等，占比为17.86%，这部分患者之前也应该是具有ALK突变的。
本题具有参考价值的数据是ALK耐药突变比例，即不到20%的患者耐药的原因是ALK基因发生了继发性耐药突变。这个比例不是完全准确的，因为部分患者可能没有进行ALK一代克唑替尼耐药后的基因检测，或者因技术问题未能获得准确数据，因此ALK点突变的17.86%这个数据应该低于真实的数据。

图5 ALK基因突变的形式

5、是否存在其他突变？

由于肿瘤中很多的驱动基因是互相排斥的，或者从生物学功能来讲，肿瘤不需要有两个驱动基因突变。当然使用了一段时间的靶向药物之后，会产生耐药基因突变。
调查结果表明，ALK突变患者中单ALK突变比例占91.96%，存在其他基因突变的比例为8.04%，印证了同时存在其他基因突变的概率很低的观点。

图6 ALK突变患者很少有其他基因突变

6、做的何种检测？

ALK基因的检测方法有很多种，我们调研了病友们的检测方法，发现占比较大的是荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC），这两个检测方法也是医院里常用的检测技术。

使用二代基因检测技术检测的比例较少，因此可以认为二代技术在ALK检测方面仍还有较大空间，尤其是考虑到患者样本的珍贵，一次性检测多个基因，对患者来说避免ALK之外的其他基因突变的漏检，是最为有益的。

另外，有病友此项选择为空，很可能是没有做检测而盲试ALK抑制剂的病友。

图7 ALK基因突变的检测方式

7、是否使用了一代靶向药物克唑替尼？

存在ALK突变的患者是可以从靶向治疗中获益的，第一代靶向药物克唑替尼已经获批上市，最近一些二代的ALK的靶向药物也获批上市。

调研数据表明87.5%的患者使用了克唑替尼，未使用的患者占比是12.5%，未使用的患者可能是因为价格等原因考虑，毕竟每个月5万的费用还是一个较大的负担，这是一个很遗憾的事情。

图8 ALK突变患者使用克唑替尼的比例

8、使用克唑替尼的有效期是多长？

调研结果表明，有效期6个月以内的占33.33%，有效期6-12个月的占比32.26%，有效期在1-3年之内的为32.26%。有效期在3-5年的只有2.15%。癌度将会跟踪3-5年PFS的这部分患者，希望可以找到些规律，为其他病友做参考。

图9 ALK突变患者使用克唑替尼的有效期分布

9、克唑替尼目前使用计量是多少？

调研结果表明，患者使用克唑替尼的剂量每日两次、每次250mg的占比85.06%，这个比例较多。有较小比例的患者适当地降低了剂量至200mg或150mg。

图10 克唑替尼的使用剂量分布

10、使用克唑替尼时，有哪些副作用？

克唑替尼具有ALK、CMET和ROS1三个靶点，因此副作用也还是不小的，调研结果如下图所示，提请病友在使用克唑替尼时多加注意，配备一些辅助用药并做好防护措施。

图11 使用克唑替尼期间出现的副作用

11、针对使用克唑替尼期间出现的副作用，做了哪些处理？

我们来看看病友们对克唑替尼的副作用都使用了哪些护理措施，这些供您参考。

吃护肝护心等辅助药物，这些药物有：辅酶Q10、鱼油、钙片、甲羟孕酮、水飞蓟宾、天晴甘平、利尿剂。如血小板较高则谨慎吃护心的药物。

肝脏毒性服用多烯磷脂胆碱和甘草酸苷。

护肠胃的药物，胃复安、易善复、思密达（蒙脱石散）等。

腹泻用黄连素或整肠生，便秘使用开塞露，心肌酶谱高使用辅酶Q10，水肿使用薏米水。肝功能异常则使用水飞蓟宾。呕吐则使用止吐药。

适当降低靶向药物剂量。

皮炎使用药膏涂抹处理。

艾灸和运动。

12、更换克唑替尼的依据是什么？

没有靶向药物可以一直有效，耐药的问题总是会出现，因此使用靶向药物的时候患者和家属是既庆幸又生活在忧虑之中，生怕哪一天出现耐药。

调研结果表明，促使病友换掉克唑替尼的主要原因是新增脑转移或脑转移病灶增多增大，占比最大；而根据肺部原发病灶增多增大来决定换药的比例次之，第三位的是根据CEA上涨换药，这说明病友在决定换药时还是比较谨慎的。

图12 ALK突变患者更换克唑替尼的依据

13、在使用克唑替尼的时候，是否还联合了其他药物或治疗手段？

调研结果表明，多数患者没有联合其他治疗措施（占比81.32%），部分患者使用了化疗、放疗等传统治疗措施，二者合起来的比例也仅为13%左右。

图13 使用克唑替尼期间联合其他治疗措施的情况

14、药物联用的依据是什么？是否达到了疗效？

多数病友没有联合用药，有部分患者一代耐药后上二代靶向药物，效果是部分缓解（即PR）。

有部分患者尝试联合阿帕替尼，即一种国产的抗血管生成药物，关于该药大家可以阅读癌度发表过的帖子？（【癌度科普】阿帕替尼真的是万金油吗？）从病友的反馈结果来看，克唑替尼联合阿帕替尼没有什么效果，反而增加不良反应。

15、是否使用了二代以后的ALK靶向药物？

由于克唑替尼是一代靶向药物，因此很多患者会考虑在耐药后使用二代靶向药物，从调研结果来看使用最多的是Brigatinib（AP26113），占比为48.39%，该药物已经于4.29日获批上市。有部分患者使用了三代ALK抑制剂3922，占比为6.45%。有44.09%的患者没有使用二代以后的ALK抑制剂。

图14 克唑替尼耐药后使用ALK二代以后的靶向药物情况

16、使用艾乐替尼（Alectinib，CH）的有效期是多长？

艾乐替尼虽然上市了，但是药物价格较高，而且不易获取，使用该药的患者人数较少，使用的患者有效期在半年到一年之内。使用该药的患者在艾乐替尼的剂量是300mg，每天两次。部分患者将剂量增加至300-450mg。

17、使用色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）的有效期多长？

与艾乐替尼类似，使用色瑞替尼的患者人数较少，只有几个患者使用该药，有效期在半年到一年之内。由于色瑞替尼的副作用较大，因此使用色瑞替尼的患者将剂量控制在600mg以下，有的使用450mg每天一次的剂量。

18、使用Brigatinib(AP26113)的有效期有多长？

使用AP26113的患者较多，有效期在半年之内的占比33.33%，有效期在半年到1年的比例为33.33%，有少部分患者的有效期超过了1年。在剂量方面，41.67%的患者使用范围120-180mg，有44.44%的患者使用范围180-240mg，11.11%的患者使用范围为90-120mg。

图15 Brigatinib(AP26113)的有效期及比例

19、使用Ensartinib(X-396)的有效期是多长？

受调研的患者多数没有使用该药，仅有3人使用该药的有效期在3-6个月。

20、使用劳拉替尼(Lorlatinib，3922)的有效期是多长？

3922是第三代ALK的药物，对多个克唑替尼的耐药位点具有抑制效果。由于该药还没有上市，多数患者并未使用该药。少部分患者使用该药的有效期在半年之内，仅有1.79%的患者使用该药的有效期达到了2年以上。在使用的剂量方面，多数患者的使用剂量范围是25-50mg每天。

21、使用过Saracatinib(AZD0530)吗？使用了多长时间？

由于该药处于临床研究初期，参与问卷调研的用户没有使用该药。对于该药的有效期暂时没有数据。

22、使用过TPX-0005吗？使用了多长时间？

问卷调研的患者中仅有一人使用了该药，有效期在半年以上。多数病友没有尝试使用该药进行相应的治疗。

23、使用二代以后的ALK靶向药物期间出现了什么副作用？

由于ALK二代以后的靶向药物比较多，副作用也是根据药物不同、患者不同而有差异，调研结果表明，较为常见的副作用是腹泻、心脏毒性、疲劳呕吐等。

图16 ALK二代以后靶向药物的副作用和比例

24、针对ALK的二代靶向药物做的护理措施？

调研结果表明，使用的护理措施与克唑替尼类似，比如护肝护心药物，部分患者因为副作用较大而停药。部分患者使用了食疗、艾灸等措施。

有部分患者使用AP26113时，出现了阵发性干咳的副作用。

25、如何判断二代以后的ALK靶向药物耐药？

判断二代以后ALK抑制剂耐药的指标多数还是原发病灶增大、CEA等肿瘤标志物上升、新的转移病灶、大量的胸水等。

由于患者使用ALK二代后靶向药物时，多数体质不是很好，因此判断什么时候更换治疗策略，需要格外慎重，要与主治医生做详细的沟通。必要的时候可以考虑做基因检测看看肿瘤的基因突变情况。

图17 判断ALK二代靶向药耐药的依据

26、当第二代ALK靶向药物耐药后，后续的治疗措施是什么？

ALK二代靶向药物耐药后的治疗措施很少，而且存在EGFR和ALK突变的患者，PD-1的有效率很低，有文献表明使用传统的放疗、化疗后，可以再次使用ALK靶向药物获益。

调研结果表明，很多病友使用了三代的ALK药物3922，还有部分患者使用联合抗血管生成靶向药的方案。采用放化疗的患者比例较少，原因在于这个阶段患者的身体和免疫状态已经很差了。

图18 ALK二代靶向药物耐药后的治疗策略

27、当第三代ALK靶向药物耐药后，后续的治疗措施是什么？

劳拉替尼（3922）是三代ALK抑制剂，该药耐药后的原因会更加复杂，后续治疗措施非常有限。有病友会关注四代ALK抑制剂的可能性，还有部分病友考虑三代药物联合AZD0530，也有不少病友不清楚后续的治疗措施。

三代药物耐药后，没有特别明晰的治疗方案。也正是这种原因癌度启动了癌度船长项目，希望找到治疗效果较好的病友，将他们的治疗经验和心得分享给大家。

图19 ALK三代靶向药物耐药后的治疗策略

28、二代以后靶向药物耐药使用的后续治疗措施的依据是什么？

在ALK二代靶向药物耐药后选择什么样的治疗措施，选择的依据是什么，从调研结果来看，通过二代测序寻找耐药的分子机制，再决定使用什么治疗措施的占多数。

还有部分患者选择了将目前使用的靶向药物加大剂量。癌度在这里提醒病友，治疗需要兼顾疗效和副作用的平衡。如果一个靶向药物完全耐药了，单独加大剂量基本上是无意义的，及时更换其他治疗措施以避免耽误治疗时机。

29、ALK靶向药物序贯策略和系统管理

ALK靶点的药物比较多，尤其是最近二代的药物都陆续上市。然而克唑替尼耐药后，该使用哪一种二代药物？一种二代药物耐药后，是更换另一种二代药物，还是换成三代药物呢？我们来看看病友们的选择，或许可以提供一些思路。

调研结果表明，绝大多数患者使用靶向药物的序贯顺序：克唑替尼——AP26113——PF3922。药物的价格和可获得性是大多数病友选择这一序贯顺序的原因。

图20 ALK靶向药物序贯策略

30、治疗过程中遇到的其他问题

1
使用AP26113，计量是240mg，出现大量的胸水，不知道是先处理胸水再上3922，还是直接上3922观察？

答：这个问题首先要看胸水的量，少量胸水可以边用药边观察，辅以艾灸等手段。中到大量胸水，直接影响了患者的日常生活，需要抽胸水再治疗。

病友的临床实践表明，3922无法控制胸腔积液，甚至增加胸水和水肿，所以有积液的情况一般不建议使用3922。

2
不明确何时换二代药最好？

答：逻辑很简单，就是不能再从克唑替尼治疗中获益了，就可以换二代靶向药物了。但是如何判断耐药确实要综合考虑，不能仅仅依靠CEA指标，还要结合是否有转移灶、原发病灶的控制情况、脑转移病灶的情况等等，必要时可以借助基因检测的结果来提供思路。

3
病人耐药快，克二个半月，AP二个月就耐药了。当时不懂因此换下一代药很匆忙。现在吃三代药了，也是一头雾水，不知下一步是联药还是化疗，还是做基因检测看是否有新的突变再继续吃靶向药。希望能得到帮助？

答：现在如果三代靶向药物有效就暂时维持治疗方案，不建议联合药物，联合药物需要有相应的依据，即有相应的基因突变才去联合相应的靶向药物，由于克和AP有效期都很短，因此考虑应该有原发性耐药基因突变，建议使用耐药后新发的组织样本做基因检测看看。可以和主治医生沟通使用化疗，不过这个需要根据患者体质情况来定，而且如想较长地控制，还是不要轻易放弃靶向这条路。

4
吃克5个月，颅外稳定，颅内多发，选择控制方案无指导？

答：克唑替尼的入脑能力不是很强，如出现多发脑转移，一般考虑两种策略：一是更换入脑效果较好的艾乐替尼、AP等药物；二是全脑放后继续服用克唑替尼。

5
四代靶向药物有么？

答：目前的ALK三代靶向药物还在临床阶段尚未上市，四代靶向药物还处在临床前阶段。建议结合目前可以接触到的治疗手段，综合治疗以取得较长的生存获益。

6
想联药但无知，病情进展不知向谁咨询请教，还想用pd1，但费用大贵。

答：联合用药在没有基因检测的情况下，很难选择正确的方案。pd1对于存在ALK耐药突变的患者有效率很低，建议慎重考虑。

7
基因检测这一块不太懂？

答：关于基因检测的基础知识，请下载癌度app，观看专家的相关视频，对您会有很大的帮助！

8
用靶向药期间未能得到专业指导，导致没有充分利用好靶向药，匆忙换药？

答：靶向药物的使用、更换，以及联合用药这些是比较前沿的知识，也很难有标准答案。每个患者的情况不同，不能直接照搬他人的治疗方案，可以学习其他人在靶向药物使用方面的逻辑、思路，即为何要那样做？究竟有什么样的依据？用这些知识来指导您的靶向药物的使用。强烈建议您下载癌度app，关注癌度船长节目，您会从中获益良多。

9
刚确诊时免疫组化ALK+。吃YL克唑替尼一个月有效，第二第三个月耐药。再用外周血作二代基因检测，竟只有PTEN突变，其他全阴！不解？

答：免疫组化ALK的一个+，不知道您是用什么方法检测的，所以不确定是否是真的ALK突变，建议您使用FISH或二代测序，使用组织样本再做一次基因检测看看。从您的叙述中，克唑替尼一个月有效，第二个月就无效了，还测出PTEN突变，基本可以判断患者原发耐药。

10
只知道ALK基因突变，其他几项有无突变搞不清楚？

答：一般而言肿瘤的驱动基因是互相排斥的，仅有千分之几的概率，同时存在两种基因突变，如ALK和EGFR，如希望搞清楚其他基因突变的情况，可以考虑使用组织样本做个较为全面的基因检测看看。

11
貌似除了克其他药都无效？

答：克唑替尼耐药，不一定都是ALK这个基因发生了二次突变，有可能是其他的基因突变，或者信号通路异常，因此建议使用克唑替尼耐药后新发的肿瘤病灶样本，做个较为全面的基因检测看看耐药的原因。

12
3922之后，肝部控制一直不理想？

答：肿瘤的异质性很强，而肝转移又是肺癌患者的一个重要的预后较差因素。从您的叙述中看出，3922能够稳定的控制原发和其他部位的病灶，只是肝部不理想。如果肝部病灶是单发或低于5个多发，病灶最大不超过3厘米，可以考虑局部处理。如果肝部多发，要考虑全身治疗方案的更改。

癌度有话说：

这是癌度做的第二份调研报告，内容包含肺癌中ALK靶点的诊断、治疗、副作用处理等情况。这份报告的数据来自于热心的病友，再次向各位表示感谢。
癌度也将这份报告的数据和解读情况汇总并发布出来，希望这些可以帮助到战斗在抗癌一线上的患者和家属们。

另外再次提醒，以上数据来自病友的分享，但具体到治疗方面，每个患者都是独一无二的，所以这份报告的数据和结论并不能构成您的治疗依据，具体治疗请在医院和医生的指导下进行。

癌度已经细分出肺部肿瘤群、小细胞肺癌群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群，并在各群配备专业人士帮助大家解决治疗过程中的各种问题。

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