PD-1停药后仍可有机会获益，福音！（具体内容请看）

       大多数肿瘤患者都逃不出耐药的怪圈，从治疗显效到耐药、到寻求新的治疗、到再次耐药，这无疑是一个痛苦的轮回。试想一下，对于正在接受免疫治疗的患者来说，如果药停了、副作用消失了，但药效还在持续，那岂不是做梦都会笑醒？但有证据表明，这个“想得美”的假设或许并不纯粹是“天方夜谭”。
（图一）
       2011年，美国食品与药物管理局（FDA）批准了第一款免疫检查点抑制剂，百时美施贵宝公司生产的名为ipilimumab（Yervoy）的药物，抑制CTLA-4，治疗进展期的黑色素瘤，有大约20%的患者获益，平均延长的生存期为4个月。但是少量的患者在他们治疗十年后仍然存活，这与一些新的靶向药物形成了鲜明的对比，因为这些药物虽然能使更多的患者获益，但是反应持续时间较短，即患者只能在短期获益。
（图二）
左图：患者对针对肿瘤特定突变的靶向治疗药物的反应率高，但是只能持续较短时间；右图：对免疫检查点抑制剂应答的患者较少，但是有应答的患者生存期更长。

       Ipilimumab之后，大量前沿的免疫检查点抑制剂进入临床试验。其中，Ipilimumab的“同门兄弟”——百时美施贵宝公司制药公司推出的另一款PD-1抑制剂nivolumab（Opdivo）和默沙东公司的permbrolizumab（Keytruda）最为成功，其单独使用以及联合用药在多种肿瘤中都进行了临床试验，均取得了很好的结果。

       目前的临床实践，这些免疫抑制剂药物的停药标准是出现不可耐受的毒性反应或者疾病进展，但是有趣的是，像上面这样表明病人停止治疗仍可能获益的观点一直都没有间断；而更人振奋的是，现在终于有了随机化临床试验来证实这一观点。

因不良反应而停药的患者中66%仍可持续获益
       2016年ASCO大会报道，checkmate 069临床试验评价了nivolumab （Opdivo） 和ipilimumab（Yervoy）联用与ipilimumab单独使用治疗转移性黑色素瘤患者的疗效。
这一临床试验发现，联合用药的患者停药比例是比较高的，在2期checkmate 069和批准了这一联合治疗的3期checkmate 067临床试验中都是如此：半数患者出现治疗相关的3/4级不良反应（两试验中的发生率分别为55%、54%），三分之一的患者因此停药（两试验中发生率分别为36.4%、37%）。

       因为停药患者数量较大，所以知晓这部分患者的临床获益情况就显得意义重大。而令人惊喜的是，临床试验结果显示，因联合用药出现毒副反应而停药的一组患者中，总体反应率能达到66%之高（abstract 9518），即66%的停药患者还在持续获益，其中肿瘤的完全缓解率为20%，部分缓解率为46%，病情稳定的患者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。
（图三）
完全缓解而停药的患者中97%药效依然在持续
       了解了Opdivo停药后的表现，我们再来看看另外一个PD-1药物Keytruda停药后的数据。ASCO会上报道的另一免疫药物Keytruda的长期随访研究结果表明，KEYNOTE-001研究中患者的3年生存率为40%，中位总生存期为24.4个月，长期客观反应率为33%。在其中因为疾病完全缓解而停药的61例患者中，59例患者（97%）的药效还在继续，他们的中位治疗时间约为24个月，从治疗至出现完全缓解的时间是13个月，停药的中位时间为10个月，中位反应持续时间没有达到，我们可以认为这一完全缓解目前还在持续。
（图四）
具体的停药标准有待出台
       如果说停药后患者还能持续获益，这对医生和患者而言无疑都是好消息。对于医生这个结果或许比较符合管理毒副反应和终止治疗的指南，因为既能保证无患者死于治疗相关的副反应还能保证停药的患者有较高的临床获益。对于患者来说，因为这些新药的使用成本极其昂贵，选择在出现反应后停药既能持续获益，又能减少治疗费用，“想必也是极好的”。

       在临床治疗中，因疾病缓解乃至治愈而停药的例子并非没有发生过，而且发生得格外“高调”：2016年3月曾罹患晚期黑色素瘤的美国前总统卡特愉快地宣布停药，这一完美而潇洒的惊天逆转一度引发世人对于Keytruda的惊叹和“膜拜”。但这毕竟只是个例，是卡特的医生根据他的体征、年龄做出的决定，并不适合所有人。
（图五）
       目前的临床指南只针对出现不耐受的不良反应时停药的情况，对没有出现不耐受副反应、已经出现客观反应的患者什么时候可停药还缺少长期随访研究来提供一个标准。因此，我们还是有必要期待一下NCCN指南对于何时停药给出一个较为明确的指导的。

是个好消息