β-七叶皂甙钠和甘露醇及地塞米松治疗放射性脑水肿的比较
中国神经精神疾病杂志 1999年第3期第0卷 论著与学术交流
作者：陈立华 刘运生 马建荣 何正文 秦天森 曹美鸿
单位：湖南医科大学湘雅医院神经外科(410008)
关键词：放射；脑水肿；β-七叶皂甙钠；甘露醇
【摘要】 目的 比较β-七叶皂甙钠和甘露醇及地塞米松治疗放射性脑水肿的疗效。方法 49例经头颅CT或(和)MRI证实的放射性脑水肿随机分为甘露醇对照组［11例，1g/(kg.d)］、地塞米松对照组(11例，20mg/d)、单纯β-七叶皂甙钠治疗组(14例)和β-七叶皂甙钠并用甘露醇组(13例)。后2组均采用β-七叶皂甙钠20mg溶于250mL生理盐水中静滴。结果 单纯β-七叶皂甙钠治疗组有效比例为13/14，2个β-七叶皂甙钠治疗组总有效比例为26/27，明显高于甘露醇组(7/11)和单纯地塞米松(8/11)组。结论 β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿有效，且优于甘露醇和地塞米松，与甘露醇合用疗效更佳。
A study of effect of β-aescine sodium and mannitol or dexamethasone on radiative brain edema.Chen Lihua, Liu Xuansheng, Ma Jiangrui, He Zhengwen, Qin Tiansen, Can Meihong. Department of Neurosurgery, Xiangya Hospital, Hunan Medical University, 141 Xiangya Road, Changsha. 410008. Tel:0731-4328306
【Abstracts】Objective To study the efficacy of β-aescine sodium, mannitol, dexamethasone on treatment of radiative brain edema.Methods Forty-nine patients with radiative brain edema were randomly divided into four groups: fourteen patients were treated with β-aescine sodium 20 mg in 250 mL of 0.9% sodium chloride injection, iv drip, every day. Thirteen patients were treated with β-aescine 20 mg plus mannitol［1g/(kg.d)］. Eleven patients were treated with mannitol ［1g/(kg.d)］, and 11 patients with dexamethasone (20 mg/d).Results The total efficacy rates(26/27) in β-aescine sodium groups was higher than that of groups of mannitol (7/11) and dexamethasone (8/11).Conclusions β-aescine sodium has a good effect on radiative brain edema and more advantages than mannitol and dexamethasone. There is a better effect on radiative brain edema when it is used with mannitol.
【Key words】 Radiation Brain edema β-aescine sodium Mannitol
随着γ-刀、X-刀及其他放射技术的推广应用，放射性脑水肿已屡见报道，但是传统的疗法疗效有限，有时甚至被迫开颅手术［1］，故寻找有效的药物治疗非常重要。我科1995年1月至1998年9月收治放射性脑水肿49例。本文对比观察β-七叶皂甙钠(β-aescine sodium)、甘露醇、地塞米松治疗放射性脑水肿的疗效，并对其作用机理及优缺点进行讨论。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组男28例，女21例；年龄19～68岁，平均38.4岁。肿瘤类型：脑转移瘤14例(包括多发性转移瘤7)，胶质瘤17例(包括多发性3例)，髓母细胞瘤3例，松果体区肿瘤5例，脑膜瘤4例，听神经瘤4例、颅咽管瘤2例。肿瘤大小：肿瘤最大直径2.4～4.7cm，平均3.5cm。肿瘤部位：幕下9例，其中小脑蚓部3例，桥小脑角4例，小脑半球2例；幕上40例，其中额叶8例，颞叶及中颅窝10例，顶枕叶6例，丘脑基底节区6例，松果体区5例，鞍区2例，侧脑室及三脑室区3例。手术部分切除肿瘤后再行伽玛刀治疗21例，均经病理证实；余28例为单纯伽玛刀治疗，其定性诊断根据影像学判定。本组周边剂量15～28Gy,平均20.6Gy，中心剂量30～45Gy，平均38.9 Gy。
1.2 放射性脑水肿情况 本组伽玛刀治疗至出现脑水肿时间为23天至1年4个月，其中6个月以内发生放射性脑水肿31例。CT表现为以放射野为中心的大脑或小脑半球呈指状扩展的低密度区，CT值为15～19Hu,平均为17.6Hu。水肿很少累及脑灰质，与正常脑组织分界不清，无论是CT还是MRI，增强后扫描无强化，但少数放射灶有环状或不规则强化，为放射性脑坏死(7例)。MRI表现为T1W呈低或等低信号，T2W呈稍高或高信号区，边界不清，白质内大片指状水肿区。根据脑水肿范围将其分为轻、中、重三级。轻度水肿：水肿最大层面直径小于或等于3cm(后颅窝则为2 cm)；中度水肿：水肿最大层面直径大于3cm，但小于同侧半球宽径(小脑半球则小于小脑半球宽径)；重度水肿：水肿直径大于一侧半球宽径。
主要临床表现：①颅内压增高症状：出现头痛、恶心、呕吐等颅高压症状或原有症状加重23例；②神经功能损害症状：复视、视力障碍、偏瘫等症状进行性加重12例，行走不稳等共济运动障碍9例；③癫痫发作：5例。
1.3 病例分组及治疗方法 49例随机分为4组，每组轻、中、重脑水肿所占比例大致相同。甘露醇组：11例，每日静滴20%甘露醇1g/kg(体重日剂量)；地塞米松组：11例，每日静滴地塞米松15～30mg；β-七叶皂甙钠组：14例，每日静滴β-七叶皂甙钠20mg； β-七叶皂甙钠并用甘露醇组：13例，每天静滴β-七叶皂甙钠及甘露醇联合治疗，两药剂量与上两组相同。各组其余治疗一致，7天为一疗程，重者用7～10天。
1.4 观察指标
1.4.1 临床观察：每日观察头痛、恶心、呕吐等症状及视乳头水肿情况，19例用药后第3、7天腰穿测定颅内压。
1.4.2 CT或MRI检查：用药后第6～9天均复查CT或MRI，以明确脑水肿改善或消散情况，其中11例同时进行CT和MRI对比检查。
1.4.3 其他：观察用药后6小时的尿量及电解质变化，用药后第3、7天复查肝肾功能。
1.5 疗效判定标准
1.5.1 临床标准：显效：头痛、呕吐等颅高压症状在用药24小时后减轻，3～5日消失；颅内压(ICP)比用药前其增高部分(ICP-180mmHg)下降75%以上。有效：头痛、呕吐等颅高压症状在用药48小时后减轻，5～7日消失；ICP增高部分下降25%～74％。无效：用药7天后临床症状无缓解；ICP下降不明显或其增高部分下降在24%以下。
1.5.2 CT或MRI检查：显效：脑水肿范围比用药前减轻75%以上；有效：脑水肿范围比用药前减轻25%～74%；无效：脑水肿范围比用药前减轻24%以下。本组以影像学指标为主结合临床观察来确定其治疗效果，若两种指标判定结果不一致，以疗效较好者计算。为便于统计，把显效和有效合并为有效组，以计算各用药组的有效比例。
2 结果
2.1 甘露醇组 11例起初临床症状均好转，静滴30分钟后尿量增多，2例行颅内压测定，ICP仅在治疗4小时内降低，5例电解质检查有低钠低氯。5例于第3日已无效，2例需配合白蛋白治疗才有效，2例出现“反跳现象”，其中1例配合白蛋白和地塞米松三联抗脑水肿，症状才好转，1例因反复应用而发生肾功能减退。CT复查显效2例，有效5例，无效4例。有效比例为7/11。
2.2 地塞米松组 临床症状3例显效，4例有效，4例无效，需配合甘露醇联合治疗，1例因长期使用而出现胃出血。CT复查3例显效，5例有效，3例无效。有效比例为8/11。
2.3 β-七叶皂甙钠组 临床症状显效5例，有效7例，2例重度放射性脑水肿无效。10例ICP测定显效4例，有效5例，无效1例。CT复查显效5例，有效8例，无效1例。有效比例为13/14。
2.4 β-七叶皂甙钠并用甘露醇组 临床症状显效5例，有效7例，无效1例。7例经ICP测定显效3例，有效4例；无1例出现“反跳现象”。CT复查5例显效，8例有效。有效比例为13/13。
2.5 β-七叶皂甙钠组和β-七叶皂甙钠并用甘露醇治疗组 总有效比例为26/27，无1例发生水盐代谢失衡及肝、肾功能障碍，用药后亦无尿量增多现象。
3 讨论
目前关于放射性脑水肿发生的详细机制尚不清楚，防治也较困难，多数是由于靶病灶对放射线敏感、放射剂量过大，或因病灶偏大，其周围神经组织接受的放射剂量较大引起。少突胶质细胞和血管内皮细胞是参与放射损伤的主要细胞群，这两类细胞损伤的直接结果是神经纤维脱髓鞘和毛细血管通透性增加，导致血脑屏障通透性增加［2］。病理改变为从放射野向周围白质内扩展的血管源性脑水肿，组织间液增多，填充苍白的鞘膜纤维［3］。本组49例放射性脑水肿CT表现为大脑或小脑半球白质广泛而明显的低密度区，CT值为17.6Hu，水肿范围大，往往累及多个脑叶，常伴有脑室受压、中线结构移位等占位效应。
甘露醇在体内不能吸收，90%以上经肾脏排泄，大量或长期使用可导致水盐代谢失衡和急性肾功能损害［4］，且甘露醇只对已形成的脑水肿有治疗作用，无预防脑水肿的作用，本组甘露醇治疗放射性脑水肿有5例发生水盐代谢平衡失调，2例出现“反跳现象”，1例发生肾功能减退。Kaufmann用放射性同位素标记的甘露醇治疗冷冻伤脑水肿，以0.33 mg/kg(15 min滴完)间隔4小时1次，液体闪烁计数法测定脑组织、脑脊液、血浆和尿中甘露醇的含量，发现连用5个剂量后，出现一逆向渗透压梯度(脑组织∶血浆为2.69∶1)，单次用药脑水份含量减少，但在5次用药后脑水份含量反而增高3%［5］，这一实验结果可解释本组2例反复使用甘露醇后出现“反跳现象”。地塞米松为肾上腺皮质激素，具有促进膜结构的稳定性，调整血脑屏障功能与降低毛细血管通透性的作用，因此对放射性脑水肿这类以血管源性脑水肿为主的脑水肿疗效较好，临床已广泛应用于阻止脑水肿的形成和促进脑水肿的消散，本组地塞米松组对放射性脑水肿的有效比例为8/11。由于其分子结构上的9-α氟基使其抗炎作用比强的松增加30倍，而16-α甲基使其盐皮质功能减弱，1.2位双键使血清半衰期延长到5小时。因而其作用持续时间相对较长，很少有水盐代谢失衡的临床症状发生。但地塞米松的降颅压作用不如甘露醇明显，重度脑水肿常需与甘露醇合用，本组11例地塞米松组就有4例需与甘露醇配合治疗，才能减轻临床症状，且长期使用有发生消化道出血的可能，同时还有抑制人体内分泌活动和降低机体免疫力等副作用，本组就有1例因长期使用致胃出血。由于其严重的副作用，已引起临床医生的高度警惕，期望能有一种有效而副作用少的类激素药物代替。
β七叶皂甙钠的临床应用已有较多的报道［6，7］，但尚未见有应用于放射性脑水肿的研究报道［7，8］。β-七叶皂甙钠是含多酯键三萜皂甙的钠盐，具有糖皮质激素抗渗出、消肿胀以及对抗磷酸组织胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用为氢化可的松的7～8倍。其抗脑水肿作用机理是通过促进肾上腺皮质醇分泌，影响前列腺素代谢而发挥抗渗透作用。Susumo采用放射免疫法证实β-七叶皂甙钠能提高血浆内ACTH和皮质酮类的浓度［9］。血液中糖皮质激素增加将会抑制水肿及毛细血管扩张［8］。近年来的研究表明：β-七叶皂甙钠亦具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用［7］。由于其稳定细胞膜、恢复正常毛细血管通透性、清除自由基和改善微循环的作用，故可同时改善脑功能。β-七叶皂甙钠清除自由基的作用与其结构有关，分子结构上有一个酚羟基，这很可能是清除氧自由基的活性基团。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，它清除自由基的作用途径是其结构中酚羟基上的氢被自由基夺取，β-七叶皂甙钠在结构上具有与维生素E同样的酚羟基，因而其清除氧自由基的作用可能与维生素E相似。
本研究中单纯β-七叶皂甙钠治疗组、β-七叶皂叶钠合用甘露醇治疗组的有效比例均明显高于甘露醇和地塞米松组，无1例发生盐代谢平衡紊乱和肝、肾功能损害。可见β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿疗效优于甘露醇和地塞米松。β-七叶皂甙钠能有效地降低颅内压和消除脑水肿，作用持久而稳定，无明显的反跳作用，不引起水、电解质紊乱，可避免因大量应用激素所致副反应。对脑水肿和颅内高压引起的头痛、呕吐等临床症状亦有明显缓解作用。若与甘露醇合用，更能取得令人意想不到的效果。β-七叶皂甙钠降颅压作用缓慢，但由于其生物半衰期为30小时左右，因而作用持久，大部分以原形从胆汁排入肠道，只小部分从肾脏排出。其抗脑水肿作用不是通过脱水利尿实现，故无水盐代谢失调和肾功能损害等副作用，对长时间需降低颅内压或伴有肾功能损害者更为适用。与甘露醇配合使用可减少甘露醇的用量，同时克服了甘露醇使用中的“反跳”现象。β-七叶皂甙钠并用甘露醇组，其临床症状和脑水肿消散均有效，尽管本文分4组致每组例数较少，但其结果仍显示出β-七叶皂甙钠治疗放射性脑水肿的显著疗效。作者建议，放射性脑水肿不严重者单独使用β-七叶皂甙钠，中至重度放射性脑水肿与甘露醇联合应用，以增强其疗效［10］。
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