非小肺癌患者术后该不该上靶向药辅助

作者：小山丘的旅行

我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。

癌症的复发

通常被定义为肺癌在根治后再次发生，并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶，则视为病情进展而不是复发。意味着，只是当时检测没有发现，但病情仍处于活动期，分期也需要重新再评估。【12】

手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。

为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。

1、NSCLC患者的术后化疗

在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】

近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位：

• ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！
• ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。
• Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。
  
  

2、NSCLC患者术后的靶向辅助

(1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者

2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图：

即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。

①癌种借鉴：

对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。

②临床支持：

早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？

术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76%

国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。【13】

③脑转移风险降低：

ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。

但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。

④5年未复发的期待：

美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。

通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。

⑤后续治疗的疑惑：

ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？

这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图

以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图）

你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。

以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。

我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。

ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图）

再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。

OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】

总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？

⑥靶向辅助的最佳时间：

对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。

非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】

结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。

⑦不同分期的对待：

ADAURA研究：术后2年未复发率

分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。

2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】

附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续

Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。

ⅠB期：2020WCLC大会报道的数据中，虽然我们看到了具有统计学意义的阳性结果。如同很多的过往研究，包括ADJUVANT研究，阳性结果不能说明什么。

ADJUVANT研究：ⅠB人群的探索性亚组分析

有辅助化疗的DFS和HR值无法计算，以及未化疗的组间数据未达到，2年未复发率的数据也没有拉开，综合上文提到所有分期的组间患者在3年多时间里鲜有死亡的发生。由此得出的ⅠB期egfr突变患者术后推荐9291辅助的结论，土堆觉得有些勉强。希望后续可以对ⅠB期的高低危人群进行筛分。

⑧EGFR阳性突变患者的区分：EGFR阳性突变的位点不同，对靶向药的敏感响应程度也不同。

EGFR常见/罕见突变类型

比如EGFR-20ins的阳性突变患者，大多数为后端插入突变，对EGFR-TKI耐药，用药9291奥希替尼很难达到有效治疗。术后辅助更无从谈起。所以，不同EGFR阳性突变患者，应该有所区分。

⑨靶向药物的耐受影响：

术后是否采用化疗，需要考虑患者的耐受性。奥希替尼的辅助，也同样需要考虑。虽然奥希替尼整体的毒性较低，口碑较好，但论坛也有患者出现不耐受的症状，比如血小板严重降低，比如心脏不适。对于多数人，可能术后的9291可以极大的改善心理焦虑，避免可能的风险。但如果一味的追求有效率及安慰，忽视了毒性，结果反而是有害的。

不耐受化疗，跳过。不耐受奥希替尼，也一样跳过。考虑其他

(2) ALK突变等非小细胞肺癌患者

参考egfr突变的术后辅助研究，术后应用ALK靶向药物辅助也许会有获益，但目前来说并不推荐：

• alk靶向药物多数比较贵，经济毒性较高；
  
• 没有可观的临床数据支持，PFS能否转化为OS获益也存在变数；
• 哪怕进展，ALK药物治疗仍可以获得优秀的生存。如Ⅲ期ALEX试验，阿来替尼的中位PFS=48.2月，5年OS率=62.5%，妥妥的钻石级。
  
  

其他突变类型的道理类似。

3、最后

临床入组的人群经过挑选，与真实世界存在很大差异。实际的治疗，需要结合当前的身体状态、临床病理、病灶分期，基因类型等综合评定，并不容易。多学科联合会诊，或者尽可能的同医生沟通了解，可能会有更好的结论。

注：本文仅就临床数据及近期群组的一些疑惑做一些整理，如果能对您有所启发，就是最开心的事了。

参考文献

[1].可手术的非小细胞肺癌的辅助化疗±放疗：个体患者数据的两项荟萃分析

[2].Waller D, Peake MD, Stephens RJ, et al.Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 173–182.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

[3].Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351–360.CrossRefPubMedWeb of Science

[4].NSCLC Meta-analyses Collaborative Group*.Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data.Lancet 2010; 375: 1267–77

[5].Dragan Subotic, Paul Van Schil, Bogdan Grigoriu. Optimising treatment for post-operative lung cancer recurrence. 2016.

[6].侯宛昕, 朱文华, 朱丽华,等. 影响Ⅲa期完全性切除非小细胞肺癌术后复发转移和长期生存预后因素的临床研究[C]// 第十五届全国中西医结合肿瘤学术大会.

[7].田翠孟, 张旭, 夏广荣,等. pN2～ⅢA期非小细胞肺癌患者的术后生存状况和预后因素分析[J]. 临床肿瘤学杂志, 2018, 23(12):57-63.

[8].Hung JJ, Hsu WH, Hsieh CC, et al. Post-recurrence survival in completely resected stage I non-small cell lung cancer with local recurrence. Thorax 2009; 64: 192–196.

[9].Prognostic significance and adjuvant chemotherapy survivalbenefits of a solid or micropapillary pattern in patients withresected stage IB lung adenocarcinoma

[10].王绿化.根治性切除Ⅲa期-N2非小细胞肺癌的术后放疗，中国医学科学院肿瘤医院. 附“天津肿院，回顾分析2000年3月至2005年7月间接受根治性手术的N2患者临床资料”

[11].Katsuya Watanabe,Kentaro Sakamaki，et al.Gender Differences in the Recurrence Timing of Patients Undergoing Resection for Non-Small Cell Lung Cancer.Asian Pac J Cancer Prev . 2018 Mar 27;19(3):719-724.

[12].https://www.verywellhealth.com/l ... d-prognosis-2249264

[13].Roy S.Herbst，Yi-Long Wu，et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA.June 2020 Journal of Clinical Oncology 38(18_suppl)BA5-LBA5

[14].Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(5):363-85. doi:10.3322/caac.21565

[15].Lynne Eldridge.What Is Lung Cancer Recurrence? Treatment and Prognosis When Lung Cancer Comes Back.August 03, 2020

https://www.verywellhealth.com/lung-cancer-recurrence-treatment-and-prognosis-2249264

[16]. Wu, Tsuboi et al. N EnglJ Med 2020;383:1711–1723.

[17].刘敬伟,李简,等.ⅢA-N2期非小细胞肺癌根治性切除术后的复发分析.中华医学杂志, 2012(092)033.

[18].Zhou C, Wu YL,et al.Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015 Jul 3. pii: mdv276.

好帖没人回复吗…

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我也想问，是手术后化疗加靶向吗

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感谢！收藏了！一个疑问：化疗不耐受直接上奥希 奥希也不耐受 用免疫吗？

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感谢作者，应该是把NSCLC术后治疗的一些疑惑都提到了。现在有化疗加靶向的临床研究吗？就是化疗加靶向序贯治疗vs靶向单独的临床研究。对于病人，对于家属，还是太难了！谁都希望权衡利弊，做出了最好的选择，可是谁有预知未来的能力呢？谁又有推倒重来的能力呢？

感谢作者，应该是把NSCLC术后治疗的一些疑惑都提到了。现在有化疗加靶向的临床研究吗？就是化疗加靶向序贯治疗vs靶向单独的临床研究。对于病人，对于家属，还是太难了！谁都希望权衡利弊，做出了最好的选择，可是谁有预知未来的能力呢？谁又有推倒重来的能力呢？

好帖子 留个名；

2000doctor 发表于 2021-04-17 02:19
感谢作者，应该是把NSCLC术后治疗的一些疑惑都提到了。现在有化疗加靶向的临床研究吗？就是化疗加靶向序贯治疗vs靶向单独的临床研究。对于病人，对于家属，还是太难了！谁都希望权衡利弊，做出了最好的选择，可是谁有预知未来的能力呢？谁又有推倒重来的能力呢？

是啊…现在不知道该选择哪个方案。化疗or化疗+靶向or靶向

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假如分期是1a2期，但是脉管可见癌栓，这个到底需要手术后辅助治疗吗？查了很多资料，都没有这种情况的解释，苦恼。医生也众说纷纭，有说不需辅助，定期观察就行。有说需要靶向治疗半年。

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谢谢分享

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