PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1 K# M1 ]3 ~' O1.简介
' o: Q6 u8 j7 ^# [英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib# L' u' A) N1 W6 P7 ^5 [+ }
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
& h2 `- D0 N/ U- b中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
6 X' V8 c' w' c% b9 y- h- Q9 Y/ r分子量:410.4
5 d7 [, o% }+ v" D6 `研发药厂:诺华制药,Novartis
4 [1 ?/ b/ }; A2 a) c. K临床药形态:盐酸盐,分子量:446.94 J- R9 n/ i- s! R# v6 }6 m" o
临床药:游离碱=1.1:1
& r; a" D* [% t/ V3 iPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。: H" G$ o. N! _' z, t1 B
L+ ]$ y& N! V9 y( ^1 X+ v2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
0 R+ B' N' \' P0 A6 R( t% W5 l( g6 h) } {
+ S ~* P$ b9 B+ Y/ p: [Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
0 R. |0 {9 K, l8 \7 A9 J3 Chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813: \- h6 L& [, ~( P7 p8 b
2. 剂量和给药方法8 ?$ ~; h8 F9 ^2 }7 Y1 g7 G
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。% e% g( T0 P0 k. b* Z" f3 h4 T1 W
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。3 j! E3 ^/ m; ]" i# G
& F% X8 k- H; u6 j- g/ _+ }% [ 3 副作用和处理方法# f# s1 J- l' X* i! F
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
1 f4 ?- Z3 d3 G+ u0 o 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
# g) s6 \9 |! Y( ~8 B( [3 z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
% ^4 C t& ?3 L5 S* R 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
# c: S7 s. G2 R" A. Z, H# x(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。" Q+ s e# U" a3 b% O- A
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
5 U9 L2 G0 h5 K& c(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。5 v* W( M, K! a+ ?4 u& ]
注:易蒙停的使用, n+ f' I) u) o. B
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。 v2 K- p. X# V) r
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; C* u/ m- P$ B. s k9 f避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。4 U' V/ v6 t. N5 u, M5 o
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
6 S! r* L. J9 i0 f其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 e) h- G/ ? v+ X2 I' D
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。# t5 l, b0 j' k- `
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
1 Z4 O( x$ R4 h$ N(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
$ P) f* B- b. W+ Y) o四磨汤口服液% h1 H2 j; {9 B& ~
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
@0 z9 y" D+ T' c地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。0 Y) r* [& z' D- b/ I w; c r: N
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
$ z/ |# s: b; b! Y(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
% C5 j o7 A7 y. P: q- n2 Y(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
/ O# v9 x3 q/ i(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
& c' t/ A* T I心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
9 |; Z/ R; L1 q1 d( G' c药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。- q1 F7 x8 y0 W- j7 R) ^. r
4 背景:4 j& O0 ?! U. [+ v4 M8 t Z
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
. r# i. r# Q, u5 _( o) |方法:7 `+ h& k# R) X) g
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。# w0 ^2 l7 \* ^* T9 ^; @
小组结果:. ?5 o7 s; W3 G. X( o8 g9 P) a
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
: l( A& z& ^9 \- q2 k( l最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的., \ m) }2 j0 b9 H( W& P4 D2 @
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。, [& M7 _) Q2 A4 A
结论:8 U; g- D: x% j- |( j
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
3 ?9 w8 g7 P: q. N* h(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors% y# u1 U: G1 o; Q2 U2 F
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full9 Y3 u" v3 A. `+ W G; J
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
5 j+ D' S* V% |! ~ A4 _(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer! m$ h+ W# ~6 ^/ E9 |3 |. z& t
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491% v! o/ j d# O& ] J
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib$ C- V7 L9 x- v# v6 H6 r1 j% n
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872653 c7 w$ U! Q0 _, S( Q9 k
5.病人身体要求
5 l; ~; }" S% K0 I! d(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
( b- n" t% W; p' }(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
+ O! C' @1 P* h3 y(3)血小板≥100,000/μL。7 a+ [' t4 A% h8 c2 w& `
(4)血红蛋白≥9克/升。
% b( Q! R6 q3 P& |5 i g" z' u(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 N/ H; J+ F% e3 ^( a4 P(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
7 L- A$ M) Z5 c7 }1 O8 O) x(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
6 b3 I- ]- P8 c% G/ s(8)能够正常吞咽药物。2 \0 r ^2 t4 H: K4 `. \) u
6.适应对象
g3 b' H1 [; v0 s4 p(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
" W4 e/ O, M U3 [/ n; \0 r一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
4 U& [# P* l1 c* c& {& TCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.7 P2 D) h+ y9 M4 j8 p7 C/ |1 k0 s
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231# f3 F& H9 _. A' X) m( V4 P
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。2 @0 i, P ]+ w5 \3 m
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
x9 ~! s+ `- m" J6 Phttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614, J2 C' t- k+ y+ i
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,8 T) U6 d& k. @& H
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。! x% ?1 ]) [( x( A7 t2 b
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients! p5 F8 S- h3 q
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
# @: A v, @- T# P(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。; H' ]$ |; x0 L2 P6 y& b0 q; s& C9 F; w7 I
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
+ B$ e* N) f4 WEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。; d/ U: \5 }( p: k
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.6 O" G; s* q& i' u; s
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
. J+ C6 i. y( b. w. k1 ]" rhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
( H" K, b) L! m, t. p( `9 V# d- i- O(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
4 ^- b( t# }4 e# h+ T& w( J5 m9 \0 j(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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) ^, b3 u" B& c& |* s3 c! J( s r- m4 U& Y6 C& F a
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 6 e/ h9 ^) F" U% P, S/ _9 A
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