PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明6 c. E8 }0 S) m& V+ \, b
1.简介4 x6 X z+ x5 L* m* C+ Z
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib* R+ u1 |3 U1 @ N( C
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
( _8 Y% j! D* I1 q! V中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
8 K/ D* y* f6 K+ i+ D分子量:410.4- e+ U: D( f' x' J$ X: O: o# a' |, A
研发药厂:诺华制药,Novartis3 S( ~$ A" K2 m( @: u0 J
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
3 G5 L5 {: o! O0 e# h$ b临床药:游离碱=1.1:1
5 b# W4 W0 ~- M: V1 C" sPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。2 O" Q" a1 j0 I: u, R" V" j
7 K$ o& t* i+ d m2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 1 a% u- f- N v" ?0 t7 n
/ Y7 ~" h" v0 X# j1 JIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.. x4 j8 M# A% m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
+ l, I0 o2 m L& _2. 剂量和给药方法
8 |' }$ O* S+ b7 }6 S9 bBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
. t2 z$ W2 M* @+ V: }每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法- [, E9 l$ }* \
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
) Z0 G/ O/ x9 c: q- G! d( Z 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
3 M/ P( U0 o$ x# n3 T" s: s 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。* O( y/ e3 B$ f! L
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。* \% w. }' c- M2 o2 a9 t
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。& S% N! e9 e0 x6 Z2 Z& O( v* L
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
+ J4 y# }" x0 G( }$ i& j(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。- Y8 J, I$ G5 W% U; F5 T0 r' E
注:易蒙停的使用) A; e4 f( o( k2 f8 ~* D$ `
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。7 H$ H. j& ~# X1 P/ V9 A1 g$ d
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。: g8 q8 O' c# N l
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。; ^5 u! Q5 o* G: m- }7 _3 T7 [3 [
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
f" T0 K" |; `6 P- D: \, k! T其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。, U- Z7 [0 l% x q' U! X
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。0 ^) r$ ?+ F: ], F7 f% u B. w
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。. L4 ?0 b5 H! ~ t
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。8 h6 c2 p1 q4 t8 j. L
四磨汤口服液
6 X; i4 w" }6 u; L" [甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
+ ~5 X) d( T9 }1 p地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。1 L# P- `: f2 u+ J
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。. |5 ]. }8 Y- e6 n$ d
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
+ a+ Y) d J0 N& L(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。* y8 j w$ S0 N/ j% H4 Q
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。3 N2 O8 k/ t" Q9 e
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
& H& o0 ~# D6 V6 N药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。1 d9 C! V5 O1 B; \; e v* j. U' U
4 背景:# p( ^; s2 F9 N" b8 [& |* {
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
6 d. \; n+ @% i- m& ^, h方法:" X+ h% W- t" p
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。0 k+ k6 b) s* I; c$ G* y3 h
小组结果:
% K# f% C q0 l8 A8 M15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
3 `* s0 ~7 f" p$ u6 |最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
* H' |9 k) X- B/ F7 NB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
) |1 S; o6 `, ?# p- f; H! u结论:
3 M5 r+ v0 |0 F, i: G) W4 v联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296* C" M' x/ Q5 [! L$ j
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors8 M' x. B/ w& V- h+ ?* j
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
' d" `4 ^( I2 H- ^4 U+ [* G% z& e一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
" q# R! W. l4 Z5 a(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer R, K! F3 b9 a; ?
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
% {1 N6 L8 w" e: t1 y(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib7 Q, L8 x$ K8 N+ e. A
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265& t! L! U3 b" D# K- ]
5.病人身体要求3 n: b6 ?% n. R3 B- @. ?9 A- I
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。9 Z, N' y y, M$ Z
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。# W% |6 Y$ j/ u: U$ F6 }1 {
(3)血小板≥100,000/μL。+ `1 P( d( {- \9 N) b. `) d
(4)血红蛋白≥9克/升。! H8 O" H% _! B" `5 R: V" |
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。# ?. }( c0 i1 }- J
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
" n2 L/ z& x* ]6 e- F(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
$ j k7 g+ R6 Y5 x0 N$ c(8)能够正常吞咽药物。
& g& K7 s- s V( ]; d6.适应对象
4 q3 |% l* F% }; z(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。$ @$ `/ d$ p! o/ Y9 J% s4 N
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。. c' ~% V/ ?* n3 i% J2 y5 w% ~
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* {1 p% Q3 ^0 o4 V# Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352315 E4 F( D3 l; n3 K) r, J
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
+ e. j! q* Y' D# o ^. H$ b+ ~' B(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 Z ^6 f* ^" L) ^http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 S6 A! {: q8 c' e* I 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,) K! Z0 L8 }: `
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。' v) v2 j. B( \$ ?
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients8 e1 T; L6 a0 l$ S `/ B1 W
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
3 W- a. ? b9 G: N(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。8 O" ~' i2 \& W8 O. x! d
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
1 f) x2 {( i4 |1 {; sEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。1 j- f+ e# G6 X# y1 O9 G) O
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
, m' N' i7 I. a* V* whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
; w Y3 j& B: m# @& l) d2 h' _http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
" F" ~+ P2 |- [(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。/ d! K- W% T, o% \7 B, j5 K& M
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。& k4 Y8 k+ G, {: y# M3 ~) R4 V
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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: |6 S" B6 G& p本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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