抗血管生成药治疗非小细胞肺癌

老马 · 发表于 2013-11-26 00:31:26

<两不同分子共同抑制肿瘤效果更佳“比如XL184+VEGF抑制剂” >

近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。

领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心（Helen Diller Comprehensive Cancer Center）和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略，但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。

在这项研究中，科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小，并抑制了癌症转移。

McDonald 说：“这是一种组合方案——取两者的协同作用。你将2与2相加，得到的结果就是10。”

两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET，它与导致致命性癌症的两个重要过程——肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。

目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中，其中一些已经上市。例如2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。

然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后，FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长，而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。

“我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效，而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效，而后期却无效，”McDonald说。

两年前，当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤，还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长，侵入到周围组织，甚至扩散到其他器官，这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。

McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现，并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中，McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和VEGF能够更有效治疗癌症，不仅减缓了肿瘤的生长速率，还抑制了肿瘤侵袭和转移。

他们检测了两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。

McDonald表示，这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证，或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。（来源：生物通何嫱）

明天会更好9999 · 发表于 2013-11-27 21:58:06

好消息，老马辛苦， XL184+VEGF抑制剂合用副作用会不会很大，剂量如何解决

草船借箭 · 发表于 2013-12-10 15:05:27

dd163 发表于 2013-7-18 21:30
我家用阿西近三个月，三个月中效果很好，胸水与心包液都不涨了，停药后换易15天无效，CEA，胸水大涨。我家 ...

楼主家阿西用了三个月，不多见啊

草船借箭 · 发表于 2013-12-10 15:11:51

我老妈本来就有高血压、冠心病，现在2992有效中，如果我想EGFR耐药后轮换VEGFR的阿西是不是风险比较大，回头要看看阿西的用药讨论看看是否有类似情况。

老马 · 发表于 2013-12-10 16:47:45

Phase 3 Extension Trial of the Long Term Safety of BIBF 1120 in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... IBF1120&rank=27

BIBF 1120 in Recurrent Glioblastoma Multiforme
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23184145
Abstract
Nintedanib (BIBF 1120) is a small, orally available, triple angiokinase inhibitor in phase III development (various indications) that targets VEGFR 1-3, FGFR 1-3, and PDGFR-α/β. This open-label, uncontrolled, phase II study assessed the efficacy and safety of nintedanib in patients with recurrent glioblastoma multiforme (GBM) who had previously failed radiotherapy plus temozolomide as first-line therapy (STUPP), or the same regimen with subsequent bevacizumab-based therapy as second-line treatment (BEV). Patients with a performance status of 0-1, histologically proven GBM, and measurable disease (by RANO) were enrolled. Nintedanib was given orally at a dose of 200 mg twice daily (bid), with magnetic resonance imaging undertaken every 8 weeks. The primary endpoint was objective response rate. The study was stopped prematurely following a preplanned futility analysis after inclusion of 13 patients in the STUPP arm and 12 in the BEV arm. Best response was stable disease (SD) in three patients (12 %); all other patients progressed within the first four 28-day cycles. One patient in the BEV arm has had SD for 17+ months. Median progression-free survival was 1 month and median overall survival was 6 months. Nintedanib had an acceptable safety profile, with no CTCAE grade 3-4 adverse events. Common adverse events were CTCAE grade 1-2 fatigue, loss of appetite, diarrhea, and nausea. Single-agent nintedanib (200 mg bid) demonstrated limited, but clinically non-relevant antitumor activity in patients with recurrent GBM who had failed 1-2 prior lines of therapy.

老马 · 发表于 2013-12-10 17:04:08

本帖最后由老马于 2013-12-10 17:06 编辑

Nintedanib（BIBF1120）是口服的抗血管生成的小分子激酶抑制剂，作用于VEGFR1-3、PDGF、FGFR1-3、RET 和 Fit3等。Hanna 等报道随机对照多中心Ⅲ期 Lume-Lung2 试验结果，比较了 Nintedanib+ 培美曲塞与安慰剂 + 培美曲塞二线治疗非鳞 NSCLC 的疗效。共计划入组 1116 例，主要研究终点为PFS。根据预先设定的中期 PFS分析结果而提前结束患者入组。共入组患者 713 例，两组分别为 353 例和 360 例，PFS 分别为4.4个月和3.6个月（P=0.0435），OS 分别为 12.2 个月和 12.7 个月（P=0.7921），ORR 分别为 9.1% 和 8.3%。两组患者黏膜炎、出血、高血压、血栓栓塞疾病、穿孔和手足综合征发生率均无差别。研究者同时还报道 Lume-Lung1 试验结果，比较了 Nintedanib 联合多烯紫杉醇与安慰剂联合多烯紫杉醇二线治疗 NSCLC 的疗效。主要研究终点为PFS。共入组1314例，两组分别为 655 例和 659 例，PFS 分别为 3.4 个月和2. 7 个月（P=0.0019），OS 分别为 10.1个月和 9.1 个月（P=0.2720）。腺癌和鳞癌无显著差别。

老马 · 发表于 2013-12-10 17:08:04

LUME-Lung 1试验是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在比较尼达尼布联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛应用于一线治疗后的局部晚期和转移性NSCLC患者的结果。研究显示，尼达尼布联合多西他赛可使NSCLC腺癌患者的总生存期相较安慰剂联合多西他赛治疗组延长2.3个月(分别为12.6个月和10.3个月)。
　　该试验的主要终点是接受二线治疗的NSCLC患者的PFS。尼达尼布与多西他赛联合治疗组的PFS为3.4个月，相较于安慰剂组的2.7个月，在统计学上有显著性延长。
　　“LUME-Lung 1试验结果令人兴奋，因为初始化失败后，近十年以来，我们尚未看到接受二线治疗的NSCLC患者在总生存期方面出现任何进展。此外，这也是我们首次观察到，抗血管生长治疗能为那些初始化疗失败的NSCLC患者提供切实的受益。”LUME-Lung 1试验的主要研究者、德国Grosshansdorf肺科诊所胸外肿瘤科主任Martin Reck博士说。
　　LUME-Lung 1试验中最常见的不良事件是胃肠道反应和肝酶增高，而通过支持治疗或减少给药剂量能加以控制。
　　据悉，LUME-Lung 1试验在中国是由上海胸科医院廖美琳教授牵头，21家肿瘤中心参与，共入组患者173例。