耐药后应对方案

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一、EGFR突变
EGFR突变大家已经非常熟悉了，这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因,常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种，第一种是19号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对这两种突变的肺癌患者，最新版NCCN指南以及我国CSCO 2018版的指南都推荐一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代EGFR抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药，都存在耐药问题。

第一代EGFR抑制剂耐药后处理
多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。在所有耐药的患者中，大概50-60%都是因为出现了T790M突变，其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方案如下。
1、60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）；
2、20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET 扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。如果基因基因检测显示MET扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗；
3、表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗；
4、EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。
第三代EGFR抑制剂耐药处理
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。如下图所示，它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因，比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法，也是需要先找到原因，再看如何处理。（注：如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上，就是反式突变；位于相同等位基因上，则是顺式突变。）

EGFR罕见突变和插入突变
在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21位点突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q（21外显子）。针对这3种位点突变，吴一龙教授推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。另外，今年ASCO报道了奧希替尼针对这类不常见突变的疗效也不错，因此也可做选择药物。
EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，发生率4%左右。EGFR 20 外显因子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对EGFR20外显子插入突变，目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下，如果符合情况可以找一下在我国开展的相应的临床试验。
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼和TAK788（AP32788）
4.阿法替尼+西妥昔单抗
5.奧希替尼+西妥昔单抗

二、ALK基因融合突变
ALK，是间变性淋巴瘤激酶的缩写，ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%，但却被称为“钻石突变”，原因是针对ALK靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。

如上图所示，我们给大家汇总了目前常见的五种ALK抑制剂。首先就是第一代ALK抑制剂克唑替尼，其次是第二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼。
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，但这个药物入脑性不强，如果出现了脑转移，治疗效果并不好。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。目前在美国已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
劳拉替尼是ALK阳性第三代靶向药物，可以抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代靶向药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。这种药物已经被美国FDA授予突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

三、ROS1融合基因突变
大约2%的非小细胞肺癌患者会出现ROS1融合，与基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，最常见的融合形式是CD74-ROS1融合。
FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下图所示。

克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免会出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如c-KIT或KRAS基因突变）以及未知的耐药原因。
下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药以及相关的处理方案。

可以看到，使用克唑替尼作为ROS1基因突变肺癌的一线治疗，耐药后悔面临两种情况，一种是ROS1基因发生突变导致耐药，另外一种是非ROS1基因突变导致的耐药。这两种情况又分一些具体的治疗条件。
对于ROS1基因发生突变导致耐药，又被分成了两种情况，一种是出现了G2032R突变，这时候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化疗；另一种是非G2032R突变，这时候可以使用劳拉替尼或者洛普替尼。
如果不是ROS1基因发生突变，那就要看症状表现，如果出现了脑转移，就要优先使用入脑能力强的药物，比如色瑞替尼或劳拉替尼；如果出现了系统的进展，最好的选择就是使用第二代ROS1靶向药和化疗联用的方式治疗。

四、MET基因突变
MET，是指肺癌中间质上皮转化因子，它的基因异常有三种形式：MET 14外显子跳跃性突变、MET扩增以及MET蛋白的过表达。
如下图所示，目前针对MET基因异常的药物较多，目前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此之外Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.

随着靶向药物的发展，MET基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药的原因。在临床治疗层面，经常会出现在EGFR基因阳性的患者中，主要就是导致靶向治疗耐药，解决这种情况的理想对策就是进行EGFR靶向药和MET靶向药的联合治疗。

五、HER2基因突变
HER2突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出。目前可用的药物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

六、BRAF基因突变
非小细胞肺癌中BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对BRAF突变的肺癌患者，美国FDA获批了达拉菲尼联合曲美替尼的治疗方案，有效率是64%，无进展生存期的中位数为9.7个月。
此外，达拉菲尼、威罗菲尼单药用于BRAF突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 是42%，中位的无进展生存期是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率是33%。

七、RET基因突变
约1%-2%的非小细胞肺癌患者会发生RET基因融合突变，在非吸烟患者和腺癌患者中更常见。在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，也发现了RET融合，是EGFR抑制剂的耐药原因之一。
目前，NCCN的肺癌治疗指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的非小细胞肺癌患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也非常好，但目前正处在临床试验阶段。

八、KRAS基因突变
KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌患者中KRAS突变的比例约为25%，肺鳞癌患者中KRAS基因突变的比例为5%。很多研究显示，KRAS基因突变是影响靶向药物疗效的不利因素。
但目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS突变的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。

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