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本帖最后由 行者老金 于 2013-11-10 23:39 编辑
早期结直肠癌的诊断与治疗-罗成华
结直肠癌是一种严重危害人类健康的常见恶性肿瘤。近年来随着国民经济的发展,居民生活水平不断提高,生活方式及生活环境发生变化,其发病从20世纪70年代的第6位上升到目前的第5位或第4位,发病年龄明显提前,患者就诊时病变已处于中晚期,疗效较差、预后不良。和任何恶性肿瘤一样,早期发现,早期治疗是提高结直肠癌远期生存率的重要途径,如按Dukes分期,5年生存率,A期可达90±%,B期降为75±%,C期低于50%,D期不及10%,可见早期诊治的重要性。因此,加强对早期结直肠癌的诊治和对高危人群的普查,早发现、早诊断、早治疗、提高生存率,意义重大。
结直肠癌的早期发现应从高危人群入手,有下列情况者发生结直肠癌的可能性较一般人为高。①家族史:家族性腺瘤性息肉病(FAP)均有APC(adenomatous poliposis coli)基因缺失,40岁以后可癌变,55岁几乎100%癌变,此病不多见,仅占全部结直肠癌的1%。遗传性非息肉病(HNPCC)为错配修复基因突变所致,占结直肠癌的5%~10%,较一般人发病早,20岁后即可患癌。有家族史者,发生结直肠癌的机会比一般人高2~3倍。②妇科肿瘤病人有放疗史者,发病机会高2~3倍。40岁以后发生率逐年升高。③息肉或息肉手术史:主要指腺瘤性息肉,较无息肉者发生癌的机会高2~5倍,多发者较单发者的癌发生率高l倍。④长期慢性结肠炎症患者,第一个10年,结直肠癌的发生率3%,以后每10年增加20%。⑤既往有结直肠癌手术史者,发生第二个大肠原发癌的机会比一般人高3倍。有乳腺癌或妇科肿瘤的女性患者也比一般人容易发生结直肠癌。 ⑥出现不明原因大便习惯改变或粪便异常的40岁以上中老年人。
一、临床诊断及进展
早期结直肠癌是指病变仅限于大肠粘膜或粘膜下层者。一般指DukesA期。即TNM分期的Tl,2NOMO,Tl是肿瘤仅侵及粘膜下层,T2为浸入固有肌层,如穿过肌层至浆膜下层则属于B期。由于像Tl这样的早期癌,仍然有10%的局部淋巴结转移,近年来更加注意只限于粘膜的原位癌的研究,在日本称之为粘膜内或粘膜癌(intramucosalor mucosal carcinoma),这种早期癌无淋巴结转移,可以完全治愈,但需高倍放大内镜,或特殊的荧光以及基因检查技术始能发现,普遍用于临床尚有一定困难。如果能发现Dukes A期癌就可以使治愈率大为提高,但就诊的Dukes A期癌病人在临床上只是少数。目前认为早期结直肠癌在畸型增生的组织中可见细胞核浓染、增大、极性消失、占据胞质大部分,并出现多种核分裂相,核仁明显;腺体异型、腺上皮不规则或突然中断,腺体分布呈散在或集团状;粘膜间质有含粘液的异型细胞;腺上皮呈“共壁现象”或“筛网状”改变。一般说来,绝大多数早期结直肠癌来自腺瘤,而腺瘤的基本特征是异型增生。重度异型增生者,即可出现上述改变而构成癌的诊断。大肠粘膜组织从轻度演化为重度的异型增生,是形成早期癌的病理基础,而腺瘤是最主要的癌前病变。因此,尽早发现这些病变,对此癌的治疗效果和预后都具有重要意义。现将国际医学研究早期结直肠癌诊断的方法及新进展介绍如下。
1.直肠指诊 75%~80%的直肠癌发生在距肛门缘7cm之内,均在指诊可触及的范围,因此,对只要有必要指诊的病人一定要进行直肠指诊。
2.大便潜血试验 大便潜血试验(FOB)是早期结直肠癌的重要表现之一,检查方法主要有化学方法和免疫法。化学法需患者在检查前控制饮食,且假阳性率高。免疫法分为反向间接血凝法(RPHA)和酶联免疫吸附法(ELISA)等,其中RPHA检查前无需控制饮食,敏感性和特异性高,可以检查出10μL的出血,因此是国内外最常用者。据国外前瞻性的研究资料,一年做一次FOB,连续3d,在大便标本的不同点取样检查,多次FOB阳性患癌的预期值最低为10%,最高可达37%,对FOB阳性者,做进一步检查,有助于发现尚未出现症状的早期病人。
3.脱落细胞学检查 脱落细胞学检查正确率可达80%~90%,常用的采样法有指诊法、内镜法和冲洗法等,简便易行,不失为诊断早期结直肠癌行之有效的方法。
4.内镜 是发现及诊断早期结直肠癌的重要手段。通过内镜可从大体形态学上观察到早期结直肠癌肠粘膜局部的主要改变是:①表面平展度改变,即隆起、凹陷或二者相间改变,或平展度无明显变化;②糜烂或水肿,易出血;③颜色暗淡;④质地较硬;⑤周围粘膜及皱襞失常等变化。在内镜下,早期结直肠癌一般可分成两型:①Ⅰ型为隆起型,又分为有蒂型(Ⅰp)、亚蒂型(Ⅰsp)及无蒂型(Ⅰs);②Ⅱ型为表面型,分为表面隆起型(Ⅱa)、表面平坦型(Ⅱb)、表面凹陷型Ⅱc),以及混合型(Ⅱa+Ⅱc、Ⅱc+Ⅱa)。按照日本结直肠癌研究会早期结直肠癌大体形态分类标准,将早期结直肠癌分为4型。Ⅰ型隆起型:其中包括有蒂型(Ip型),亚有蒂型(Isp型),无蒂型(Is型);Ⅱ型平坦型:包括平坦隆起型(Ⅱa型),平坦型(Ⅱb型),平坦凹陷型(Ⅱc型);Ⅲ型凹陷型; Ⅳ型为内镜下所见的结节集蔟型(lateral spreading tumor,LST),此型的特点是肿瘤体积可以较大,但以向侧方生长为主,浸润深度较浅。目前我国和国际上都无统一的分型标准,这也是今后值得探讨的一个课题。
(1)普通内镜检查直接观察病变部位,做活检进行组织学诊断,同时能发现某些腺瘤性息肉,以便得到及时处理,这是最常用的方法。在常规内镜检查中,缺乏经验的内镜医师往往将注意力集中在隆起型病变上。
(2)应用染色内镜技术观察大肠粘膜局部的改变病变范围及表面形态。通常采用0.4%靛胭脂、美蓝及甲酚紫作为洒布剂。通过色素的分布而对炎性病变、微小息肉及息肉癌变等作出诊断。将放大内镜与色素内镜结合对肠道粘膜进行染色,这种染料的特点是染色后可将病变的范围及表面形态清楚地显示出来,且染料不被吸收,当视野不清或染色不佳时,可冲洗后重新染色,以获得理想的染色效果。对染色粘膜进行大体观察后再采用放大肠镜对大肠腺管开口形态仔细观察,大致判断是否为肿瘤性病变以及病变浸润的程度。
(3)放大内镜检查除具有普通纤维结肠镜的特点外,还在镜的前端附有使图像放大40~100倍的装置, 可重点观察结肠隐窝开口改变。Togashi等根据隐窝开口大小和形状,以及通过大量病例的组织学分析,将其隐窝分成6型,即A型(中圆型,为正常)、B型(星状,良性增生)、C型(椭圆型,凹性肿瘤)、D型(小圆型,隆起性肿瘤)、E型(脑回型,绒毛性腺瘤)、F型(不定型,癌肿)。从C型~D型均为肿瘤性病变。日本学者则将C型与D型合并成第三型。最近日本内镜医生又在扩大内镜前端安置透明帽状结构,以便更加清楚地观察病变。这一诊断方法简单实用,是近年来内镜下结直肠肿瘤诊断方法的重要进展之一,在国外尤其是日本已得到广泛应用。通过放大内镜对大肠腺管开口形态进行观察,可大致确定病变的组织病理类型和早期结直肠癌的浸润深度,其符合率可达95%。
(4)荧光法(亦称荧光内镜):利用卟啉衍生物在肿瘤组织中蓄积,并经激光诱发荧光,以便指示重点观察和取材活检,提高阳性发现。
5.立体显微镜检查 通过立体显微镜对活检组织进行观察可确定病变的范围,并对建立准确的早期结直肠癌病理诊断有重要的意义。临床上蒂型癌的切除标本可在肉眼下进行观察,但凹陷型、微小早期癌常不能单靠肉眼观察来判断其病变范围。为了精确确定病变的范围,切除标本必须在立体显微镜下进行观察。立体显微镜主要通过观察粘膜腺管开口形态来确定病变的性质,而粘膜腺管开口形态可显示绝大部分恶性病变的组织病理学特点。
6.超声大肠镜检查 超声大肠镜具有普通大肠镜及超声的功能,能观察结肠、直肠及其周围的横断面,显示肿瘤侵犯的层次, 同时还可测定淋巴结及远处脏器有无转移。在肠镜超声下正常肠壁表现为5层回声,即高回声、低回声、高回声、低回声、高回声;分别代表粘膜层、粘膜肌层、粘膜下层、固有肌层、浆膜层,位于前3层内的肿物,周围无淋巴结转移的即可定义为早期癌。EUS对肿瘤浸润深度判定准确率可达80%以上 ,术前可用EUS进行Dukes式TNM分期。EUS对炎性浸润 ,以及淋巴结轻微转移分辨不甚理想 ,而且术前对远处脏器转移最终需经CT或MRI确定 ,故EUS对结直肠癌分期诊断尚有一定限度,但EUS在确定大肠肿物是否仅在粘膜或粘膜下层 ,是否侵及肌层或更深层次方面,是单纯内镜观察所不及的。
7.螺旋CT检查 应用三维成像技术方法做螺旋CT结肠镜检查来观察整个大肠粘膜,可发现直径在1cm以下的肿瘤,有可能成为将来结直肠癌和腺瘤的普查方法。
8.磁共振内镜 这是一种新的检查技术 ,它可把扫描所得图像用于术前分期 ,特别是对远端结直肠癌的术前分期诊断是一种简便途径。但该技术现仅为开始,开展单位很少。
9.普通X线影像学检查 钡剂灌肠X线双重对比造影是目前通用的方法,能观察全结肠的形态和功能。对1~2cm病变的检出率可达80%以上,除能观察肿瘤大小、形态、早期结直肠癌的临床病理特征外,还能观察有无多发灶以及腺瘤早期癌或进展癌并存的情况等。
10.分子生物学诊断 随着分子生物学的迅速发展,基因诊断等将成为结直肠癌早期诊断的新的重要手段之一。目前认为结直肠癌是多基因、多步骤发生、发展性疾病,因此测定与结直肠癌发生密切相关的p53、ras、bcl-2、CD44、MMR等基因有助于早期结直肠癌的诊断。①p53∶p53基因的缺失或突变与结肠、直肠癌的发生密切相关p53基因的缺失率为50%~75%,提示从粪便中提取细胞检测基因可望成为筛选无出血早期结直肠癌的一种新手段。②ras:通过检测粪便脱落细胞DNA中突变Ki-ras基因,也可对结直肠癌作出早期诊断,为早期结直肠癌的诊断开辟了新的分子生物学途径。③bcl-2:癌组织中bcl-2基因重排在结直肠癌早期出现,随着病程演变,这种异常表现有增多趋势,因此检测粪便中脱落癌细胞的bcl-2基因也有助于结直肠癌的早期诊断。一种单基因的显性遗传性疾病,又称Lynch综合征,约占结直肠癌总数的15%~18%。研究表明,HNPCC家族中有MMR基因突变的成员到65岁时结肠、直肠癌发病率为68%~75%,因此早期发现HNPCC患者及其家系,对HNPCC家族成员进行检查,对发现早期结直肠癌有十分重要的意义。③作者认为端粒酶活性分析对结直肠癌的早期诊断具有重要意义。赵东兵等用TRAP法检测了37例结直肠癌,3例良性大肠疾病和20例相应癌旁上皮组织中的端粒酶活性。结果20例相应癌旁上皮组织和3例良性疾病组织中的端粒酶表达均为阴性,而结直肠癌组织中有94.6%(35/37)为端粒酶阳性。端粒酶有可能成为结直肠癌早期诊断的一种重要标志物。
11.组织病理学诊断 内窥镜检查对早期癌的确诊存在困难,需依靠组织学确诊。由于癌变仅一、二处癌灶,因而用部分活检来判断息肉性质有一定的局限性,钳取活检诊断阳性率有40%~60%,而且这种检查不能判断癌侵犯深度,因此主张对可疑早期癌的隆起型病变做深达肌层的全部切除,标本做连续的切片检查,以正确判断病变性质、细胞分化程度、浸润程度、淋巴管与血管内有无癌栓、切除端有无癌细胞残瘤等,为临床治疗提供可靠依据,对粘膜内癌也达到了治疗的目的。组织学类型以中、高分化腺癌居多,低分化腺癌较少,还有部分粘液癌、印戒细胞癌、未分化癌。部分早期结直肠癌可发生淋巴结转移,但转移的淋巴结体积较小,大约50%的阳性淋巴结直径为2~6mm,且阳性淋巴结的比例随肿瘤增大而增加。发生淋巴结转移的早期结直肠癌病人中,约半数有灶性分化差的肿瘤细胞,淋巴管侵犯者约占四分之一,而转移到肝和肺者较少。
二、治疗
早期结直肠癌治疗包括内镜切除和手术。经内镜切除适用于小肿瘤,尤其是有蒂肿瘤。直径<3cm的粘膜内癌用内镜息肉切除被认为是决定性治疗。粘膜下浸润轻的病变(无脉管侵犯的Sm1a和Sm1b)也适合内镜切除。伴脉管侵犯的Sm1b以上的病变具有增加淋巴结转移的危险,所以应施行经典手术治疗(如前切除、Miles手术等)。 凹陷型(Ⅱa、Ⅱc、Ⅱa+Ⅱc)和具有粘膜下层严重浸润(Sm2和Sm3)的直径>10mm的早期结直肠癌应行根治性手术切除。Kudo等推荐粘膜内癌、微小Ⅱc、直径≥5mm的Ⅱb和直径<3cm的Ⅱa、Ⅰp、Ⅰps、LST适应内镜切除,而直径>10mm的Ⅱc+Ⅱa和Ⅱa+Ⅱc应行根治手术。早期直肠癌的局部切除已积累了20年的经验。局部切除有3种径路:经肛门、经尾骨、经括约肌切除。局部切除是将完整的肿瘤连同其周围正常组织一并切除的一种手术方法。要达到切缘无肿瘤的局部切除的成功,病人选择相当重要,理想的是肿瘤直径<4cm,肿瘤占直肠周径<40%,肿瘤上缘距齿状线<8cm,而且直肠周围淋巴结无侵犯。大多作者优先选择经肛门或经尾骨径路切除小的直肠癌,从而避免经括约肌手术,因为后者可能导致肛门括约肌明显的功能不全,随后伴中度至严重的大便失禁。大多小的远端直肠癌能经肛径路行局部切除。早期直肠癌局部切除后的局部复发率为0~11%,5年生存率达90%以上。因此,局部切除对经选择的早期结直肠癌是足够的治疗,从而能取代经腹会阴切除(APR),提高生存质量。大肠良性病变或早期癌肿的腹腔镜手术已显示了良好的作用,对早期癌同样能达到根治目的。腹腔镜手术具有创伤小、术后恢复快、住院时间短等优点,是早期结直肠癌的一种可供选择的治疗方法。经肛门内镜微手术(transanl endoscopic microsurgery,TEM)是治疗直肠和低位乙状结肠肿瘤的一种新技术,1984年德国Buess等首次报道。它不同于传统内镜手术和其他最小入路手术,该方法是先将生理盐水0.5-1ml注射于病灶所在粘膜下使之变形成半球形隆起,肿瘤位于隆起的顶部,然后在双钳道内镜下行电凝电切切除术。对于较大的病灶则需分片切除,对其残存边缘可热活钳电凝。该方法有以下几个特点:①可视图像是从体视光学双目镜获得的,视野深度大大改善,图像更加清晰,完全不同于从单目镜仪器或摄像机获得的图像。②通过一套特殊的仪器来完成手术。TEM系统主要部件包括特制的直肠镜和一套长柄器械以及配套装置。③器械插入和操作是在平行的平面上进行,不同于腹腔镜手术。④是一种能完成切开、止血、结扎、缝合的真正的微创手术。本手术适应于距肛缘6cm~20cm的腺瘤和早期癌甚或扩大到所有的T1期癌。1992年Buess等已用TEM治疗137例腺瘤和49例癌。49例癌中,位于直肠远端占18%,直肠中段占45%,直肠上段占31%,低位乙状结肠占6%;T1期癌占82%,T2期占14%,其余为T3期癌; 25例分化良好而无静脉或淋巴侵犯的T1病变中,仅1例复发。因此他们的结论是:TEM切除T1期癌是恰当的。日本学者工藤用该技术治疗了909例早期癌,其中696例粘膜癌有效、安全可靠、无严重并发症,但对于切除粘膜下浸润癌则有争议。对于早期结直肠癌和新生癌中的粘膜下癌可采用外科根治性手术治疗。1995年美国5个研究机构累积153例TEM,其中大约50%的病变超过了传统器械能及的范围。可见,TEM能切除传统方法不能接近的病变,从而扩大经肛门手术的范围。
随着结直肠癌普查工作的开展和内镜检查的普及,对各种类型早期结直肠癌的发生发展、大体及组织学分类、病理组织学特点、生物学行为和预后有一定程度的认识,我国早期结直肠癌诊断病例逐渐增多。尽管如此,早期癌仍易漏检,特别是平坦型和凹陷型病变,因此,临床上需要积累确诊病例和分析新病例,进一步掌握早期结直肠癌的各种分类、内镜特征和内镜诊断方面的知识和技术,使早期结直肠癌得到早期诊断和治疗。
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肠癌患者,2010年8月14号手术,3C分期;
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