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[LV.7]狂热爱粉
靶向药物疗效预测与个体化治疗
KRAS突变型患者无法从抗EGFR抗体治疗中获益,对这部分患者的治疗研究必然成为新的研究热点。同时,即使是KRAS野生型患者,也非100%从抗EGFR抗体治疗中获益,这也必将成为继续研究的问题。
KRAS基因
KRAS基因与抗EGFR抗体疗效的相关性使结直肠癌的治疗真正进入了个体化治疗时代。
KRAS蛋白为EGFR信号通路下游区小分子G蛋白。KRAS基因突变可使该通路异常活化,从而影响EGFR抑制剂的疗效。目前,KRAS基因的突变检测主要集中在密码子12和13。在西方结直肠癌患者人群中,KRAS突变型约占40%,在中国该比例约为35%~40%。
2008年一项研究显示,对于KRAS野生型患者,与最佳支持治疗相比,西妥昔单抗单药治疗可显著延长患者OS(9.5个月对4.8个月,P<0.001),但KRAS突变型患者却未能从中获益。在OPUS研究中,对于KRAS野生型患者,西妥昔单抗联合FOLFOX治疗组较单纯FOLFOX组的PFS显著延长(7.7个月对7.2个月),但联合组KRAS突变型患者的PFS甚至劣于单纯化疗组(5.5个月对8.6个月)。CRYSTAL研究亦显示,对于KRAS野生型患者,FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗组较单纯FOLFIRI组的PFS有所延长,但KRAS突变型患者的PFS未明显延长。另外,有关KRAS基因突变状态和帕尼单抗疗效的研究也证实,联合帕尼单抗治疗对KRAS野生型患者的疗效优于KRAS突变型患者。
目前,关于KRAS基因突变状态对抗EGFR单抗疗效影响的机制尚不清楚,但可以肯定的是,抗EGFR单抗的疗效限于KRAS野生型患者。
其他生物标志物
EGFR胞内主要信号传导通路包括2条。1条是与细胞增殖相关的RAS-RAF-MEK-MAPK通路,另1条是与细胞存活、活动相关的PI3K-PTEN-AKT通路(见图)。KRAS基因突变状态可影响抗EGFR抗体疗效,但这只能解释约40%KRAS突变型患者接受抗EGFR抗体治疗无效,另有30%~40%患者虽为KRAS野生型,但仍治疗无效。因此,在进行KRAS基因研究的同时,针对BRAF、PI3K和PTEN基因与抗EGFR抗体疗效的研究也在进行。
一项回顾性研究显示,79例KRAS野生型结直肠癌患者接受抗EGFR抗体治疗,其中BRAF突变型患者11例,无1例抗EGFR治疗有效,而BRAF野生型中有效者为22/68例,PFS和OS均长于突变型患者。
尚待解决的问题
针对不同靶点的靶向药物联合治疗晚期结直肠癌的疗效是否优于单药治疗?靶向治疗在早期结肠癌辅助治疗中的作用如何?
多靶点药物联合
针对EGFR和VEGF的两类靶向药物在结直肠癌治疗中均显示出了良好疗效,是否可将两类靶向药物联合?联合的疗效是否优于单药?起初的一些Ⅱ期临床研究显示,联合治疗的疗效不错,但随后的Ⅲ期临床试验结果改变了这种预期。无论西妥昔单抗还是帕尼单抗,与化疗+贝伐珠单抗方案联合一线治疗mCRC,均显示疗效无明显提高而毒性增加。
辅助治疗
靶向药物一线治疗mCRC的良好疗效,使其在结直肠癌辅助化疗中的尝试成为可能。但2009年NSABP-C08研究却得出了令人失望的结果。该研究纳入2672例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌术后患者,并将其随机分为mFOLFOX6组或mFOLFOX6联合贝伐珠单抗组。结果显示,联合组早期结肠癌患者的3年无病生存期(DFS,HR=0.89,P=0.15)未见改善,且高血压、疼痛、蛋白尿和手术创口并发症的不良反应发生率明显高于单纯化疗组(P<0.001)。因此,目前不推荐将靶向药物应用于辅助治疗。
类似的辅助治疗研究AVANT(比较FOLFOX4、FOLFOX+贝伐珠单抗和XELOX+贝伐珠单抗的疗效)和PETACC 8(FOLFOX±西妥昔单抗)正在进行中,期待其结果能为靶向药物在结肠癌辅助治疗中的作用给出答案。 |
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肠癌患者,2010年8月14号手术,3C分期;
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