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写这篇博文既为自己也为他人谋求生存机会，也是应一个病友的劝导所写。目的只有一个引起大家关注解决EGFR抑制剂获得性耐药问题的关键靶点ERK/AKT，以致形成购买需求，促使市场出现此类药物，帮助病人延长生命。 通过浏览论坛或QQ群发现大家讨论使用都是三代EGFR、VEGFR、cmet抑制剂，实际上这仅是细胞跨膜蛋白的几种而已，不了解信号通路（signaling pathway）不能算了解靶向治疗。如果我们都在等第四代EGFR抑制剂，遥遥无期不说，很多人也等不起，等得起也用不起。还不如考虑细胞外信号逃过EGFR抑制剂狙杀怎样进入细胞核内的路径即信号通路。在路上截获信号同样能够抑制肿瘤分裂生长。 下面先介绍肿瘤细胞的结构：细胞膜，细胞质，细胞核。类似于鸡蛋结构，鸡蛋壳为细胞膜，蛋白为细胞质，蛋黄为细胞核。肿瘤生长信号从细胞外传递到细胞核，需要经过膜，膜外为配体，跨膜的通道为受体。胞外的配体信号通过跨膜受体才能进入胞内。人类细胞跨膜受体有100多个，具有高度特异性只与特定的生长因子结合。与NSCLC相关的有EGF/EGFR,HGF/CMET,VEGF/VEGFR,FGF/FGFR,PDGF/PDGFR等（分别为表皮生长因子及受体、肝生长因子及受体、血管生长因子及受体纤维生长因子及受体、血小板生长因子及受体）。大家熟悉的一些药物基本上是跨膜蛋白受体抑制剂，如易瑞沙，特罗凯，azd9291，阿法替尼，索坦，XL184等等。当信号逃过了跨膜蛋白受体的抑制，就进入细胞内的一系列蛋白酶构成的信号传递通路，信号通路与跨膜受体不同的是具有高通用性。与NSCLC相关的信号通路主要有三条：RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT。假如跨膜受体抑制剂耐药，如果我们控制以上三条通路是不是对EGFR抑制剂耐药有逆转作用，答案是肯定的。而且主要由ERK/AKT控制全局。 靶向治疗如同攻守城大战。一个肿瘤细胞如同一座城，跨膜蛋白是城门，细胞质的信号通路是城内道路，细胞核是司令部。EGFR治疗模式如同坚守城门，EGFR 抑制剂耐药如同城门被攻破，只有退守城内道路抵抗，这样的治疗策略是在各条道路设置抵抗力量。但守住所有的道路是不可能的，于是产生了重点防御地点，就是本文提出的ERK/AKT联合治疗模型。ERK与AKT原本不是一条通路上，但由于信号的crosstalk使得2者产生相互激活，可见联合抑制ERK/AKT信号非常重要。目前还没有FDA批准上市的抑制剂，只能使用上市mek抑制剂曲美替尼（azd6244）来代用，而AKT尚无上市药物，有的也是临床3期，替代用PI3K抑制剂，或MTOR抑制剂。所以只有大家关注，一定会加速相应产品在市场上出现。 下面列举几篇PUBMED专业研究ERK/AKT文章： RAF1-MEK1-ERK/AKTaxis may confer NSCLC cell lines resistance to erlotinib. 是厄洛替尼（特罗凯）耐药的原因 2、 Oncotarget.2016 Aug 27. doi: 10.18632/oncotarget.11645. Blockadeefficacy of MEK/ERK-dependent autophagy enhances PI3K/Akt inhibitorNVP-BKM120's therapeutic effectiveness in lung cancer cells. mek抑制剂联合pi3k抑制剂BKM120治疗nsclc Hyperthermia induced HIF-1a expression of lungcancer through AKT and ERK signaling pathways. 促转移的缺氧诱导抑制1a（HIF-1a）表达是通过ERK/AKT信号通路 4、 Oncotarget. 2016 Jul 9. doi:10.18632/oncotarget.10521. [Epub ahead of print] Long non-coding RNA BC087858 inducesnon-T790M mutationacquired resistance to EGFR-TKIs by activating PI3K/AKTand MEK/ERK pathways and EMT in non-small-cell lungcancer. EGFR抑制剂非T790M突变的获得性耐药是由于激活ERK/AKT信号通路及通路相关的EMT. 5、 Oncotarget. 2016 May 27. doi:10.18632/oncotarget.9670. [Epub ahead of print] Dual targeting of PI3K and MEKenhances the radiation response of K-RAS mutated non-small cell lung cancer. 联合PI3K和MEK抑制剂增强kras突变的nsclc放疗效果 HER2 induces cell proliferation andinvasion of non-small-cell lung cancer by upregulating COX-2 expression via MEK/ERKsignaling pathway. her2促nsclc增殖侵犯通过ERK/AKT信号通路上调环氧化酶COX2表达。 7、 Cancer Lett. 2015 Aug 1;364(1):70-8. doi:10.1016/j.canlet.2015.04.028. Enhancing therapeutic efficacy ofthe MEK inhibitor, MEK162, by blocking autophagy or inhibiting PI3K/Aktsignaling in human lung cancer cells. 联合ERK/AKT抑制剂增强nsclc治疗效果。 8、 Exp Cell Res.2015 Jul 15;335(2):197-206. doi: 10.1016/j.yexcr.2015.03.019. A novel PI3K inhibitor iMDKsuppresses non-small cell lung Cancer cooperatively with A MEK inhibitor. PI3K联合MEK抑制剂治疗nsclc 9、 Target Oncol. 2015 Sep;10(3):393-404. doi:10.1007/s11523-014-0344-7. Afatinib resistance in non-small cell lung cancer involves the PI3K/AKT and MAPK/ERKsignalling pathways and epithelial-to-mesenchymal transition. 阿法替尼耐药是由于ERK/AKT信号通路出问题和上皮间质化EMT 10、 Lung Cancer.2014 Aug;85(2):141-6. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.05.008. AKT inhibition synergistically enhances growth-inhibitory effects ofgefitinib and increases apoptosis in non-small celllung cancer cell lines. AKT抑制有利于吉非替尼诱导nsclc凋亡。 11、 Exp Cell Res.2014 Mar 10;322(1):168-77. doi: 10.1016/j.yexcr.2014.01.007. Src mediates ERKreactivation in gefitinib resistance in non-small celllung cancer. Src基因调节ERK导致吉非替尼耐药。 12、 Cancer BiolTher. 2014 Mar 1;15(3):245-6. doi: 10.4161/cbt.27541. Epub 2014 Jan14. Crosstalk between ERK,AKT, and cell survival. ERK/AKT在肿瘤细胞生成中的重要作用 | 
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