“脑膜转移”介绍及治疗方法汇总

楼主！辛苦啦！！

为何肾癌脑转，就没有如此多的方法呢，哎

学习了，收藏！

好文章，我父亲发现的时候就是肺癌骨转，易瑞沙一年三个月，左手和左脚不能动，还经常抽筋，现在温州肿瘤医院放疗，换凯美纳1个月，CEA从28升为38，现换做特罗凯，放疗后脑部肿瘤和水肿减少，左手和左脚能动了，接下来不知道怎么办，朋友推荐后期上184，但是这个副作用大，不想让父亲太受苦，是不是要准备9291。请各位高手家属指点迷津，老马说脑部T突变少，

跟我们家情况太相似了，简要说一下，我们家脑膜转后，特罗凯10个月，9291十一个月，现在进行9291（150mg）联合特罗凯，最近住院复查，难以解决脑积水问题，考虑做脑积水分流术，其余一切稳定。特罗凯耐药期因为缺乏经验，没有及时上9291，一度持续抽搐，医生过度治疗，导致重度昏迷进入ICU，也是9291溶液打入胃管，现在可以扶着正常行走，四肢不怎么协调，但是意识清醒，视力自脑膜转开始视神经萎缩，在ICU之后已经完全丧失。等出院了有时间过来跟楼主好好交流

医院刚刚通知我妈妈疑似脑膜转移，周一腰穿，我该怎么办？

摘自:lunaeleven ----http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1
一、什么是脑膜转移
    在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经有效治疗的脑膜转移患者生存期仅为1-4个月。

    虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。

    脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%（阿斯利康科研部数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）

      二、脑膜转移的症状
    脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。

    神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。

    之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。

    在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。

    由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。

    三、脑膜转移的诊断
    然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。

      在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。

    四、脑膜转移的治疗
    确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：

    1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。

    2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（1000mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。

    3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）

    4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强。

    5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。

    6、入脑药物靶向治疗。AZD9291，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9291。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
    除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL184。

    7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。这个也是赵军主任推荐的，三甲医院都可做。


    反观家母确诊和治理脑膜转移的道路，充满曲折和血泪，以至于2015年6月底，北京军区总院肿瘤科的主任经朋友介绍帮助我分析病情时，一再沉痛地说：失语已经三个月了，你妈妈现在是晚期中的晚期，一切都太晚了。虽然我们在医生的指点下，最终幸运地成为了9291的有效使用者，但漫长的确诊和波折的治疗过程使母亲之间无法说话，视野狭窄到仅剩管状。我至今经常反思：作为家属我们做错了什么？我们在最早的症状出现之时就带母亲去检查，却无任何异常；在病情进展时奔走301医院、宣武医院、北大肿瘤医院和天坛医院，却迟迟无法得到确切的诊断，更不必说有效的治疗。医生都无法确诊的事情，当时的我们竭尽全力也无法做的更好。如果说我们有错，那么错就错在相信癌症是一种慢性病，它的进展会是循序渐进的，会留给我们临时学习的时间，以至于我们长期沉浸于易瑞沙有效的喜悦中，忘记和病友们交流，忘记追踪医学的进展和研读老病友用生命换来的笔记。

    应该说，分子靶向治疗的新进展使脑膜转移变得难以预防，但可以控制。如果我母亲经历的苦难可以给大家留下什么参考的话，我认为可以简单总结为以下几点：

    一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；

    二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。

    三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

    四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

    五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。

    最后，愿我们大家和我们的家人都能从容安定，在与癌共舞的道路上且歌且进！

很全，收藏了。

AZD3759 治疗NSCLC 脑/脑膜转移卓有成效（ASCO-2016）

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移、脑膜转移很常见，一代 EGFR-TKI 透过血脑屏障的能力较差，在治疗 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者时，脑和/或脑膜转移常会成为 TKI 治疗失败的主要表现形式之一。

AZD3759 是第一个有效通过血脑屏障的EGFR-TKI，在治疗伴 EGFR 突变的 NSCLC 中枢神经系统转移患者方面显示出较明显的优势。

在2016 ASCO年会上报告了 AZD3759 的 I 期试验结果，包括它的安全性、药代动力学、疗效和生物标志物等方面的数据。这是针对EGFR敏感突变的 NSCLC 患者的一项非盲、多中心研究，由阿斯利康公司发起 (NCT02228369)。

入组患者至少曾接受过一线EGFR TKI和一线化疗后进展，剂量从50mg bid 到 500mg bid 共 5个剂量组，每组至少包括 2 个脑转移和 1 个脑膜转移的患者。29 位患者中有 17 人曾接受过脑部放疗。

AZD3759 在 300mg bid 以下剂量时患者都能较好地耐受，最长治疗时间超过 40 周。最常见不良反应有皮疹。作者较详细地介绍了该药的疗效：除了肿瘤大小外改变，还包括脑脊液中肿瘤细胞减少/清除和对肿瘤细胞中 pEGFR 的抑制等。

以下是该研究在2016 ASCO年会上报告的内容：

                               
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晚期脑转移非小细胞肺癌患者的治疗策略

                               
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Robert Pirker教授：肺癌脑转移的治疗基于以下几个方面：首先是患者的一般状况；其次是脑转移的症状有无；然后是转移的数目，大小和位置；最后是颅外病灶的控制情况。脑转移在肺癌中是很常见的问题，且异质性很强，确定治疗方案的因素是多方面的，我认为最重要的是脑转移症状的有无，数目和脑转移之外病灶的控制与否。


周彩存教授：我完全同意Pirker教授的意见。其他方面，我认为肺癌的组织学类型也很重要，同时还有患者的分子分型，这两方面是我认为比较重要的影响脑转移治疗决策的重要因素。


朱正飞教授：非小细胞肺癌的脑转移治疗非常重要因为它很常见，而且它的治疗很复杂，因此很难简单的给它的治疗做简短的总结，但近年来的研究进展带给肺癌脑转移的治疗一些新的变化，1，更多的病人早于脑放疗接受EGFR-TKI或ALK-TKI治疗，2，更多人接受立体定向脑放疗多于全脑放疗；3，更多医生选择推迟全脑放疗的时间，基于这些变化以及EGFR突变和ALK阳性肺癌的概念越来越深入人心，脑转移的治疗有了新的进展，但仍然没有靶向联合脑放疗3期前瞻性临床研究的数据，我们期待相关研究的进展。


汤传昊教授：超过50%非小细胞肺癌脑转移患者携带基因变异，包括EGFR突变和ALK变异等，但仍有40-50%的患者无驱动基因变异或无有效的靶向治疗，在这种情况下我们该如何应对脑转移的治疗：放疗，化疗抑或其他？


Pirker教授：我认为你提出的这个问题非常重要，但答案不一，中国或亚洲和欧洲的治疗选择可能是完全不同的。在我的患者人群中，既往吸烟史或严重吸烟的患者超过80%，而EGFR突变率仅有10-15%，因此不同区域的患者人群特点不同，治疗选择也不同。对于欧洲的患者驱动基因变异发生率较低，我不建议推迟脑放疗，因为脑转移是很严重的肺癌合并症，如果患者有脑转移的症状或症状比较严重，我推荐积极的脑转移治疗。尤其是我们的治疗方式较多比如手术切除，立体定向放疗，全脑放疗，当然还有对症治疗等。对于没有驱动基因突变的患者全身治疗很难达到EGFR-TKI的治疗效果，因此我优先推荐局部治疗。


周彩存教授：在我的治疗经验中，对于无驱动基因变异的患者，脑转移的症状和肿瘤的组织学类型决定了治疗方案的选择。如果脑转移病灶为小结节，未引起临床症状，我倾向于只给予全身化疗，然后等待观察。如果是非鳞非小细胞肺癌，采用培美曲塞联合顺铂治疗2周期后，MRI疗效评估，如果有效，建议培美曲赛联合顺铂化疗4周期后培美曲塞继续维持治疗，直至疾病进展。如果是鳞癌，即使是无症状的小结节，我推荐化疗联合全脑放疗，化疗4周期后如果脑转移控制则定期观察，每2个月复查脑MRI。如是单个巨大的脑转移灶，我推荐直接手术治疗。如果多个脑转移灶，我可能推荐首先全脑放疗，续贯全身化疗。这是我的治疗经验，总之，症状、组织学分型、脑转移数目以及部位是决定治疗的重要因素。


朱正飞教授：我认为预后因素也是脑转移治疗很重要的考量指标。我认为有很多评分系统可以评估患者的预后，如GPA系统。通过评估，预后较差的患者应该推迟脑放疗，因为这部分患者的预计生存较短；预后好的患者应该尽早进行脑放疗，尤其是可以选择立体定向脑放疗的患者。例如：GPA评分3.5-4分，我认为早期给予放疗很重要，尤其是符合立体定向放疗适应症的患者；2.5-3或者2-3评分的患者，推荐推迟全脑放疗，但如果有立体定向放疗的适应症，我仍倾向选择放疗。


周彩存教授：去年的ASCO大会有一个3期随机临床研究，评估了立体定向放疗的基础上增加全脑放疗治疗1~3个脑转移癌的疗效，结果提示增加WBRT导致患者认知功能（尤其是即时回忆、记忆和语言交流）的下降，且并未改善总生存。因此建议，立体定向放疗后密切监测应该是此类患者的治疗选择。


朱正飞教授：我对该研究的具体数据并不了解，因为该研究尚未全文发表，但去年我浏览了该研究作为口头汇报的幻灯，我发现该研究无论实验组和对照组的总生存均为2个月，也就是说是这部分患者应属于GPA评分预后差的患者群体，也印证了我的观点，即全脑放疗并不适合预后差的肺癌患者。


周彩存教授：去年该研究发表后，大部分中国学者开始质疑全脑放疗的效果，那在您的国家是怎样治疗这部分患者，有无相关数据参考？


Pirker教授：我可能是这里最乐观的医生，据我的个人经验认为即使预后差的患者，例如预期6周生存，如果有症状，同时我们又有积极有效的治疗措施，虽然不能延长总生存，也应该用来治疗患者缓解症状。腺癌可能是最常见脑转移的类型，生存期通常较长，我们的立体定向放疗可以治疗5个以内转移灶，患者的耐受性很好，而且有治愈的可能存在。我的一个患者即获得了长期生存，因此我建议如果有效的治疗手段，不要等待太久；但如果是腺癌患者，我通常不建议选择全脑放疗。


汤传昊教授：最后一个问题，如何评价近期的研究进展如免疫治疗等在脑转移治疗中的价值。


Pirker教授：我认为免疫治疗并未改变脑转移的治疗现状，我建议仍选择局部治疗来控制脑转移。


周彩存教授：完全同意，免疫治疗的有效率仍较低，在20%左右，而且尚无明确的生物标志物选择病人，因此免疫治疗并没有改变现在的治疗现状，有黑色素瘤脑转移治疗有效的报道，但毕竟是不同的肿瘤，在肺癌上仍无明确数据。因此，即使患者在进行免疫治疗，我仍然会选择常规的局部放疗来治疗脑转移。


朱正飞教授：对于脑转移的免疫治疗我尚未了解到有效的数据，但免疫治疗与放疗的联合有研究报道，希望在脑转移的治疗今后能有更大的进展。


周彩存教授：我们知道免疫治疗在治疗吸烟、无驱动基因变异的人群中有优势，在欧洲人群中EGFR和ALK变异发生率低，且免疫治疗已获批，例如nivolumab，因此您对免疫治疗治疗脑转移是否有更多经验，或者不久的未来您会有更多的数据分享？


Pirker教授：尚无有效数据说明这个问题。对于免疫治疗对脑转移的疗效需要头对头的研究为我们提供有效数据。


周彩存教授：因为中国尚未开展大量的免疫治疗的研究，Pirker教授应该有更多的经验，在您的国家应该已经开展过二线甚至一线免疫治疗的临床研究，有脑转移的患者是否可入组该类研究？


Pirker教授：一线研究多不能入组，二线以后的研究部分可以，我本人也没有免疫治疗的常规治疗经验，因此我们一起期待更多的数据吧。


汤传昊教授：Pirker教授，周教授，朱教授由于你们在肺癌领域内的杰出成就，可否请您给中国年轻肺癌学者们一些好的建议，谢谢！


Pirker教授：肺癌在全球范围内发病率较高，是严重影响健康的疾病，因此研究肺癌是非常有意义的事情，同时肺癌的治疗和研究都在飞速的进展， 以期转化应用于临床研究。你们应该更多关注临床研究，因为中国有丰富的病人资源。同时应多参加诸如IASCL WORKSHOP的学术交流，因为这样的经历可以增加你的专业素养，建立你的专业网络。同时我总喜欢鼓励大家“大声说出来”，因为你们也有很丰富的经验，不要总是让别人告诉你，要自信的发出自己的声音。另外一个建议是一定要学好英文。


朱正飞教授：我的建议是：第一学习，第二交流，第三思考。


周彩存教授：英语很重要，是世界范围内交流的有用工具。中国的确是肺癌大国，我们应该加强肺癌的预防，比如戒烟等，同时做好筛查，减少肺癌的发生率同时治愈更多患者是我的愿望。让我们联合起来，中国医生、欧洲医生、亚洲医生以及美国医生，一起努力共书抗击肺癌的历史。


Pirker教授：最后，我很高兴能邀请所有的医生，包括中国的医生，尤其那些年轻医生来参加第17届IASCL 肺癌全球会议（2016 年12月6-7日，维也纳）。本次会议将会有约6000名世界各地的医生来参会，话题将会包括有精准医疗，基础研究等方面，以及教育专场。这次会议也将为所有医生提供更好的国际性的交流，让更多的医生能够站上国际的舞台。我们诚挚的邀请大家参加本次会议。