老公肝癌移植术后肺转，PD1（Keytruda)+靶向治疗康复记录贴！

   各位病友，很不好意思，很长时间没有上来更新了，原因是因为我家老公在使用了PD1后肝功能出现了一系列的不正常，而我们一方面要抓紧治疗，一方面也希望可以尽快找到原因，希望可以确定到底是什么导致了他出现问题，在没有一个大概的分析之前，我无法来更新，因为不希望误导大家，请见谅！具体情况，我汇报如下，请各位自己分析考虑！
          我家从1月9日开始用E7080，之前的多吉美在美国梅奥检查时，被告知无效于12月19日已经停掉，之后一直空窗。1月17日开始上PD1，1月22日发现转氨酶和胆红素升高，即从1月23日停掉E7080，当时的想法是排除其它所有因素，检验指标升高到底与E7080有关还是与PD1有关。我将从去年12月8日至今检测数据（主要是转氨酶和胆红素）列出来大家分析：

日期          2014.12.8     2015.1.17    1.22     1.29     2.2     2.5      2.9      2.12       2.16      2.20      2.23      2.25     2.27     3.2      3.5       3.10     3.13

谷丙转氨酶      无              56             105       532     339    292     350     316        258       124        83         70        83       105     181        94        58   
谷草转氨酶      30             50              111      490     240     237     330     293        269       308       376       311      506      512     893       160       97
总胆红素         0.3            0.4              7.7       51       42       41       86      100        122       153       172       164      172      186     203       192     170
直接胆红素      无              无              2.99      42       35       33       72       84         77         95         106       102     104      110     122        113     97
间接胆红素      无              无              4.71      8.5      7         8         14      16         46          58          66         62        68       76      81           79       73

1月29日测细胞亚群数据：CD3+/CD4+  43.9%        CD3+/CD8+  14.6%          CD3-/CD56+    13.5             CD3+/CD56+   1.2%           CD4/CD8=3    B细胞3.4%  ，总T61%。
         
         数据先列出来，我们对照来看发展过程。1月17日开始用第一次PD1，在邵医生诊所检测时其实转氨酶的数据已经略偏高于正常值,但依然在可用PD1的肝功能数值以内，所以正常注射了3支50MG的PD1.  1月22日第一次检测,转氨酶及胆红素都升高较多，但是怀疑E7080药物损伤，于是1月23日停止了使用E7080,1月29日去广州中山三院检测发现转氨酶和胆红素均已飞速飙升，医生要求我们立即住院治疗。之后做了肝穿、MRCP等相关检查，当时确定为中轻度急排及胆道吻合口狭窄，之后开始保肝并加大FK量，最大加至10MG每天的抗排斥治疗。但是从我们1月29日住院至2月13日出院，期间指标并未得到控制，尤其是胆红素一直在上涨，出院前主任才找我老公说怀疑胆道综合症需要引流，但是年前不一定能够安排手术。听完这样的说法后，我们更是毅然决定出院，因为之前我们有给主治医生建议过考虑是否是胆道阻塞，可是对方并不参考意见，导致越来越严重，不是我们因为春节强行要求出院，根本不提胆道需要手术的事情。2月14日早上，我便与天津第一中心沈中阳院长联系，对方一听我家的情况，让我们马上飞天津，在我们回到天津的第二天，也就是2月16日就在天津人民医院由国内知名的胆道专家李文主任实施了ERBD术，该手术并不需要如三院说的从肝部装个管子并要挂个袋子6-8个月，而是从胃部下去在胆管狭窄处放一个小管子将狭窄的胆管撑开，即可顺利引流。在手术前看在中山三院2月2日做的MRCP显示，胆道已经堵塞了2厘米长度，然后三院居然不给于胆道处理，我也真是服了他们的水平。
         本以为就是胆道问题导致的急排，所以胆道问题解决之后急排也应该随之解决，各项指标都应该下降了，可是事实并不是如此，手术后指标依然一路飙升，尤其是谷草与胆红素，期间医生尝试了小剂量的激素甲强龙冲击治疗，但是并不管用。之后又于3月6号再次做肝穿，结果是：1.移植肝迟发型中度急性排斥反应Banff ACR  RAI(3+1+2)=6分。  2.结合临床，复核合并胆道并发症。  建议：检测患者自身免疫情况。在结合肝穿结果和了解我老公的近期治疗主要就是使用了一次PD1的治疗后，天一的高伟主任和马楠医生向我要了许多关于PD1的治疗研究，最后高度怀疑是因为PD1迅速提高了我老公的免疫力，从而导致急排，之后按照他们的分析并联合PD1的用药说明书上的指导，用了大量激素冲击治疗，果然在3天后再监测指标已经开始下降，尤其是转氨酶有了很大幅度的下降，而胆红素则依然降幅不太大，但之后每隔3天的检测数据也都有不同程度的下降。
        我与主治医生、周向军博士、普洱茶、小P、憨叔、默沙东楼博士等等专家及久病成医的大神们多番沟通，各自意见都有些不同，但是对于整个病情的发展过程是比较清晰明了的了。首先：有了排斥，导致肝细胞死亡，本来胆管的吻合口较狭窄，但是没有大量死亡肝细胞的掉落是可以正常工作的，但因为急排大量的死亡肝细胞堵塞了胆管，这就与转氨酶先大幅上升而胆红素缓慢上升吻合，也与第一次肝穿结果吻合。而因为三院一直未能帮我们处理胆管堵塞，导致使用了大量的FK依然不能翻转急排，反而阻塞与急排相互作用，对肝部的损伤也越来越大，后续的指标更是飙升。而ERBD术后，胆管通了，但是急排和肝损并未解决因此指标继续上涨。直到用了大量激素冲击治疗，即抑制急排也治疗胆淤造成的肝损等症状，这样指标才开始下降。
        后来我与周向军博士沟通是否是因PD1而造成我老公急排，他因为一直了解整个过程，也经过分析他推断为：PD1单抗保护体内一切活化的T细胞，其中包括排异T细胞是主要成分，从而导致急排的发生。（PD1单抗是阻断T细胞的PD1蛋白质与肿瘤细胞的PD-L1蛋白质结合，从而让T细胞可以攻击肿瘤细胞，这种阻断也可以让T细胞的半衰期得以延长，所谓“保护”是这个意思，请大家不要曲解）
         而默沙东的PD1单抗研发科学家之一的楼震生博士的分析却又与周博士不同：他认为1.急排的产生很可能是二次反应，即PD1杀癌后暴露抗原导致的炎症反应，炎症吸引免疫细胞，可造成急排。2.PD1不直接作用于移植肝，但也不排除癌细胞在移植肝上也有，而移植肝比肺敏感，所以同样是T细胞聚集，肺没事、肝反应。
         但两位专家及天一主治医生的意见都是暂停PD1，等肝功能完全恢复后看能否有更新的数据和文献做支持再做考虑。
         而我自己认为此次的急排不论是因为PD1的哪个药理导致的，但是我相信PD1确实大幅度的提高了我老公的免疫力，大家看1月29日的细胞亚群的数据便可得知，我老公是一个长期服用免疫抑制剂的移植病人，他的免疫力应该处于一个较常人更低一些的状态，而从 CD4/CD8=3这个指标可看出，他的免疫力居然高出常人的最高值，如果没有药物的作用是绝对不可能在自然的状态下发生的。而且从这次这么强烈的排斥来看，我也相信如果不是因为我老公是移植病人，他用PD1的效果或许会很好，可是人生总是有那么多的无奈和遗憾。。。
        经过这么一折腾，我也更多了解一些使用PD1的知识：
        1.PD1单抗是作用于T细胞上的蛋白质的，因此理论上来说病人体内活化的T细胞数量越多，效果应该是越好的，如果本身T细胞数量低的，可以考虑先扩增T细胞总数（这个方法很多，可以向主治医生了解）。  
        2.使用PD1单抗前，可以先检测细胞亚群，以便使用后做对比，可以看看PD1是否真的会整体提高人体免疫力，建议一定要做这个检测，尤其是像我老公这样肿标不敏感，没有数据可以参考，而免疫疗法看实体瘤的变化又不是短时间可以有结论的，这是一个好的检测药效的方法。
        3.非移植病友，在身体状况稳定、经济条件可承担的情况下，可尽早使用PD1单抗，可以单独使用也可以联合使用，目前联合用药是一个研究方向，目前也已经开始大量的临床试验，这个可以咨询开PD1单抗给你们的医生的意见。但是如果是使用单抗，可以很明确使用该药的疗效和副作用，有利于后续治疗方案的制订。但有些病友担心单抗无效，或者起效太慢，导致病情进展，所以联合靶向等使用，也是可以考虑的。
        4.移植病友使用PD1单抗要谨慎，如果希望尝试可考虑先减量，甚至以最低量先尝试，并严格监控各项数据。目前除我家老公还有另外一位移植病友也使用了PD1单抗，使用后也出现了转氨酶升高的状况，但是其他的很多情况与我家倒是不同，我家的免疫力高了，他确是降低了，所以并不能一概而论，用了PD1就一定会造成排斥，现在下这样的结论还是为时过早。
         目前，我能想到的就是这些，希望对于期待尝试PD1的病友能有一些抛砖引玉的作用吧！我所了解使用PD1的有肺癌的一位江苏的刘老先生，目前已用了3个疗程效果非常好，自己身体的感觉好了很多，这带给我们极大的鼓舞。而另外一位49岁的肝癌病友，使用PD1后自己感觉也不错，目前已使用2个疗程，具体疗效还在检测中。也期待大家的好消息！

惊心动魄啊！支持楼主，希望身体能尽快恢复！加油！期待有更好的消息！

祝福！期待有更多好消息！

接下来我还得研究其他的治疗方案，目前也已经咨询了氩氦刀专家何卫兵主任，考虑是否先用氩氦刀把肺部较大的病灶做掉，但是他根据我家多发20多个病灶且小的具体情况，建议考虑去德国做激光治疗，这样分两次可将双肺的病灶全部去掉，近期我也准备开始着手与德国医院取得联系，希望可以接收我家老公治疗之前也了解了TOMO.质子等相关疗法，最后也都一一否定，肺部多发病灶的治疗真的好难！

感谢楼主的分享，继续是宝贵的，尤其对移植术后的人，在用PD1时早做准备和预案。祝福楼主家人！感恩

感谢楼主的分享，经验是宝贵的，尤其对移植术后的人，在用PD1时早做准备和预案。祝福楼主家人！感恩

fj168999 发表于 2015-3-14 18:31
各位病友，很不好意思，很长时间没有上来更新了，原因是因为我家老公在使用了PD1后肝功能出现了一系列的 ...

我在天津第一中心医院，肝移植外科，高伟主任、马楠医生，但是不是关于他们领域的，他们估计也不知道怎么治吧?但是根据安德森治疗的病友说就是用激素冲击治疗，PD1单抗的说明书里面也有的呢。

感谢楼主无私的分享治疗的经验和教训，相信楼主家今后的治疗一定会取得好的效果！

sdwgz369 发表于 2015-3-14 19:21
感谢楼主的分享，经验是宝贵的，尤其对移植术后的人，在用PD1时早做准备和预案。祝福楼主家人！感恩

谢谢！

感谢楼主的经验！