胃癌外科治疗

S-1 爱斯万：http://www.mims.com.tw/China/dru ... ll#AdverseReactions

制造商         大鹏药品 Taiho
成份        每粒含 替加氟 Tegafur 20 mg或25 mg，吉美嘧啶 Gimeracil 5.8 mg或7.25 mg，奥替拉西钾 Oteracil Potassium 19.6 mg或24.5 mg

适应症        不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

用法用量        替吉奥胶囊用于联合顺铂治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
一般情况下，根据体表面积决定成人的首次剂量（如下）。用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。
体表面积<1.25 m2，首次剂量（按替加氟计）为每次40 mg ；
体表面积≥ 1.25-<1.5 m2 ，首次剂量（按替加氟计）为每次50 mg ；
体表面积≥ 1.5 m2 ，首次剂量（按替加氟计）为每次60 mg。
可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40 mg、50 mg、60 mg、75 mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75 mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40 mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60 mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

用法用量的注意事项 ：
可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。
首次剂量每次40 mg ：减量至停药，或增量到每次50 mg。
首次剂量每次50 mg ：减量至每次40 mg，直至停药，或增量到每次60 mg。
首次剂量每次60 mg ：先减量至每次50 mg、然后每次40 mg，直至停药，或增量到每次75 mg。
每个周期内增量不得超过一个剂量等级。
若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实（无临床用药经验）。
为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查（血常规和肝肾功能）、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查（详见【临床试验】）。
基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。
药物过量        尚无相关资料。

禁忌        对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。
重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。
重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂 - 吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】）]。
重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。
正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见【药物相互作用】）。
正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。
正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。
妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
警告        1. 本药仅可用于适合使用替吉奥胶囊与顺铂联合化疗的胃癌患者。患者须在具备急救设施的医院就诊、并在有丰富肿瘤化疗经验的医生指导下使用。在决定使用替吉奥胶囊化疗方案前，应仔细阅读合并用药的说明书。在化疗开始前，须向患者详细解释疗效和风险，并取得患者本人或其监护人的知情同意。
2. 与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥胶囊的剂量限制毒性（DLT）是骨髓抑制（详见【不良反应】），须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。
3. 本药有可能导致重度肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸（巩膜黄染），须立即停药，并采取相应措施。
4. 本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案[如亚叶酸盐/替加氟-尿嘧啶（UFT）联合化疗]、抗真菌药氟胞嘧啶等合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应（见【药物相互作用】）。
5. 本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命（详见【药物相互作用】）。
6. 使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守【用法用量】的规定。
注意事项        下列患者应慎用替吉奥胶囊 ：
有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制] ；
肾功能异常的患者[因5-FU 分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU 的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见
【药代动力学】）] ；
有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常] ；
有感染性疾病的患者[感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重] ；
糖耐量异常的患者[可能会加重糖耐量异常] ；
有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者[可能导致症状加重或病情进展] ；
有心脏病或心脏病病史的患者[可能会加重症状] ；
有消化道溃疡或出血的患者[可能会加重症状] ；
老年患者（详见【老年用药】）。

重要的注意事项
替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期（详见【药物相互作用】）。
其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期（详见【药物相互作用】）。
有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期（详见【药物相互作用】）。
曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病（败血症）导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。
妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。
本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病（详见【不良反应】）。
儿童用药        低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证[尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。
老年用药        由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。
孕妇及哺乳期妇女用药        妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用（妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊（相当于替加氟7 mg/kg和1.5 mg/kg）发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟）]。
哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳[尚无临床资料，但动物（大鼠）试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。
不良反应        国外临床试验
联合治疗 ：在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续28天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续21天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，第8天时给予60 mg/m2顺铂）治疗的多中心III期随机对照试验，298例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下所示。
白细胞减少（CTC≥3度） ：单药组（n=150）为38%（2%）；联合治疗组（n=148）为70%（11%）
嗜中性粒细胞减少（CTC≥3度） ：单药组为42%（11%）联合治疗组为74%（40%）
贫血（CTC≥3度） ：单药组为33%（4%）；联合治疗组为68%（26%）
血小板减少（CTC≥3度） ：单药组为18%（0%）；联合治疗组为49%（5%）
食欲减退（CTC≥3度） ：单药组为37%（6%）；联合治疗组为72%（30%）
恶心（CTC≥3度） ：单药组为26%（1%）；联合治疗组为67%（11%）
呕吐（CTC≥3度） ：单药组为14%（2%）；联合治疗组为36%（4%）
口腔炎（CTC≥3度） ：单药组为21%（0%）；联合治疗组为29%（0.7%）
腹泻（CTC≥3度） ：单药组为23%（3%）；联合治疗组为34%（4%）
乏力（CTC≥3度） ：单药组为33%（1%）；联合治疗组为57%（4%）
色素沉着（CTC≥3度） ：单药组为40%（0%）；联合治疗组为36%（0%）
皮疹（CTC≥3度） ：单药组为19%（1%）；联合治疗组为22%（2%）
溢泪（CTC≥3度） ：单药组为16%（0.7%）联合治疗组为18%（0%）
非小细胞肺癌联合化疗（连续21天口服替吉奥胶囊，第8天时给予60 mg/m2顺铂）的晚II期临床试验发现，可评价不良反应的55例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下所示。
55例接受联合治疗的非小细胞肺癌患者不良反应的发生率（CTC≥3度，按美国癌症研究所常见毒性判定标准分级） ：100.0%（61.8%）
白细胞减少（<2000 /mm3） ：52.7%（5.5%）
嗜中性粒细胞减少（<1000 /mm3） ：65.5%（29.1%）
血红蛋白降低（<8 g/dL） ：90.9%（21.8%）
血小板减少（<5×104 /mm3） ：60.0%（1.8%）
AST升高（GOT） ：14.5%
ALT升高（GPT） ：14.5%
食欲减退（CTC≥3度） ：78.2%（12.7%）
恶心（CTC≥3度） ：65.5%（10.9%）
呕吐（CTC≥3度） ：38.2%（7.3%）
腹泻（CTC≥3度） ：34.5%（7.3%）
口腔炎 ：25.5%
色素沉着 ：23.6%
皮疹 ：9.1%
单药治疗 ：在可评估不良反应的578例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为87.2%（504例）。与其它类型肿 瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患 者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。
单药使用时，常见以下不良反应 ：




不良反应的发生时间和恢复时间
分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌（单药治疗）、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌晚II期临床试验入选的453例患者的不良反应发生时间，其结果如下。
在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000 /mm3、血红蛋白<8 g/dL、血小板计数<7.5×104 /mm3的最低值所需时间中位值分别为27天、25天和24天 ；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为7天、5.5 天和6天。
白细胞减少 ：发生例数92例， 到最低值所需时间中位值为27天（范围4 - 43天） ；恢复例数85例，到恢复的时间中位值为7天（范围1 - 93天） 。
血红蛋白降低 ：发生例数29例， 到最低值所需时间中位值为25天（范围5 - 43天） ；恢复例数24例，到恢复的时间中位值为5.5天（范围1 - 21天） 。
血小板减少 ：发生例数28例， 到最低值所需时间中位值为24天（范围9 - 51天） ；恢复例数25例，到恢复的时间中位值为6天（范围1 - 46天） 。
与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为24.5天、21天和28天 ；上述不良反应从最严重等级到恢复正常所需时间中位值分别为9天、14天和13.5天。
腹泻 ：发生例数100例， 发生所需时间中位值为24.5天（范围2 - 189天） ；恢复例数95例，恢复所需时间中位值为9天（范围1 - 62天） 。
皮疹 ：发生例数67例， 发生所需时间中位值为21天（范围2 - 248天） ；恢复例数63例，恢复所需时间中位值为14天（范围2 - 254天） 。
口腔炎 ：发生例数100例， 发生所需时间中位值为28天（范围3 - 262天） ；恢复例数94例，恢复所需时间中位值为13.5天（范围2 - 99天） 。
肾功能异常患者的不良反应
上市后1年内的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用Cockcroft - Gault公式计算的肌酐清除率（Ccr 估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量 较低（比标准剂量低一个等级）者的不良反应发生率较低。


Cockcroft-Gault公式 ：
男性 ：Ccr＝[（140－年龄）×体重（kg）]÷[72×血清肌酐（mg/dL）]
女性 ：Ccr＝[（140－年龄）×体重（kg）×0.85]÷[72×血清肌酐（mg/dL）]

重要不良反应
骨髓抑制、溶血性贫血 ：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状 ：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。
弥散性血管内凝血（DIC） ：因可能出现DIC（0.4%），应密切注意患者状况。如血小板计数、血清FDP和血浆纤维蛋白原等血液学检查发现异常，须停药并采取必要措施。
暴发性肝炎等严重肝功能异常（发生率不明）（详见【警告】）。
脱水 ：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。
重度肠炎（0.5%） ：可能发生出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎，须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。
间质性肺炎（对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究） ：可能发生间质性肺炎（0.3%）（早期症状 ：咳嗽、气短、呼吸困难和发热），须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。
药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%（12/1669）。
心肌梗死、心绞痛、心律失常、心力衰竭 ：可能发生心肌梗死、心绞痛、心律失常（包括室性心动过速）及心力衰竭（发生率均不明），须密切观察。如发现胸痛、昏厥、心悸、心电图异常、呼吸困难等症状，须停药并采取相应措施。
重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔 ：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X 光等检查，并采取相应措施。
急性肾功能衰竭 ：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。
Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死症（Lyell综合征） ：可能会发生Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。
脑白质病等神经精神系统异常 ：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率均不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。
急性胰腺炎 ：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。
横纹肌溶解症 ：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。
嗅觉丧失 ：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。
其它不良反应
可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。
既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。
血液学 发生率≥5% ：白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少、血红蛋白降低、红细胞压积降低、淋巴细胞减少 ；0.1%≤发生率＜5% ：出血倾向（皮下出血点、鼻衄、凝血因子异常）、嗜酸性细胞增多、白细胞增多。
肝脏 发生率≥5% ：AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、胆红素升高、ALP升高 ；0.1%≤发生率＜5% ：黄疸、尿胆原阳性。
肾 0.1%≤发生率＜5% ：BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血尿。
胃肠道 发生率≥5% ：食欲减退、恶心呕吐、腹泻、口腔炎、味觉异常 ；0.1%≤发生率＜5% ：肠梗阻、腹痛、腹胀、上腹痛、胃炎、腹鸣、陶土样大便、便秘、口角炎、唇炎、舌炎、口干。
皮肤 发生率≥5% ：色素沉着 ；0.1%≤发生率＜5% ：红斑、脱屑、潮红、水疱、手足综合征、皮肤溃疡、皮炎、脱发、指甲异常、甲沟炎、单纯疱疹、皮肤干燥/粗糙 ；发生率不明 ：光敏性皮炎、DLE样疹。
过敏 发生率≥5% ：皮疹 ；0.1%≤发生率＜5% ：瘙痒。
精神神经 发生率≥5% ：全身不适 ；0.1%≤发生率＜5% ：麻木、头痛、钝性头痛、眩晕 ；发生率不明 ：头晕。
心血管 0.1%≤发生率＜5% ：低血压、高血压、ECG异常、雷诺氏综合征 ；发生率不明 ：心悸。
眼睛 0.1%≤发生率＜5% ：溢泪、结膜炎、角膜炎、角膜糜烂、眼痛、视觉下降、眼干 ；发生率不明 ：角膜溃疡、泪管堵塞。
其它 发生率≥5% ：LDH升高、总蛋白降低、白蛋白降低 ；0.1%≤发生率＜5% ：发热、全身热感、鼻炎、咽炎、痰多、尿糖、血糖升高、水肿、肌痛、CK（CPK）升高、关节痛、电解质异常（血钠升高、血钠降低、血钾升高、血钾降低、 血钙升高、血钙降低、血氯升高、血氯降低）、体重降低 ；发生率不明 ：血清淀粉酶升高。
上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。
不良反应注意事项
曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。
有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶-二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。
曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。
奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。
犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。
国内临床试验
在中国进行的胃癌临床试验中，可评估不良反应的230例患者所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应，与日本进行的临床试验中的替吉奥联合顺铂组和替吉奥单药组的安全性结果基本无差异，未发现新的严重不良反应。CTC≥3度的不良反应发生率如下 ：
替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括 ：贫血5.3%、粒细胞减少5.3%、红细胞压积降低2.6%、血红蛋白降低10.5%、淋巴细胞减少5.3%、嗜中性粒细胞减少17.1%、血小板减少 6.6%、红细胞减少2.6%、白细胞减少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3% ；非血液学不良反应包括 ：腹泻6.6%、恶心2.6%、呕吐6.6%、肠炎1.3%、肝功能异常2.6%、过敏1.3%、肺部感染1.3%。
替吉奥单药组的血液学不良反应包括 ：贫血2.5%、血红蛋白降低6.3%、淋巴细胞减少8.8%、嗜中性粒细胞减少3.8%、白细胞减少1.3%、中性粒细胞增多1.3%、白细胞增多 1.3%、ALP升高1.3%、低钾血症1.3%、肌酸激酶升高1.3% ；非血液学不良反应包括 ：腹泻3.8%、肠炎1.3%、呕吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水肿1.3%。
药物相互作用        药物合用的禁忌（本品不得与下列药物合用）
与氟尿嘧啶类抗肿瘤药（5-FU、UFT、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他滨、卡莫氟 ；亚叶酸盐+UFT联合疗法、左旋亚叶酸盐+氟尿嘧啶联合疗法），以及氟尿嘧啶类抗真菌药物（氟尿嘧啶）合用 ：合用该类药物（疗法）早期可导致严重造血功能异常和腹泻、口腔炎等胃肠道反应。替吉奥胶囊停药至少7天内不得服用这些药物。若曾使用过该类药物，为避免其影响，在替吉奥胶囊开始给药前，须有适当的洗脱期。
- 机理和风险因素 ：替吉奥胶囊所含吉美嘧啶可抑制合并使用的氟尿嘧啶或该类药物所产生的氟尿嘧啶的分解代谢，从而导致氟尿嘧啶血药浓度明显升高（详见【药代动力学】）。
与索利夫定及其结构类似物如溴夫定合用：曾发现氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或其结构类似物如溴夫定联合使用时会导致严重造血功能障碍，部分患者可危及生命。
- 机理和风险因素 ：索利夫定和溴夫定的代谢产物溴乙烯基尿嘧啶（BVU）不可逆抑制二氢嘧啶脱氢酶，从而导致体内替吉奥胶囊的代谢物5-FU的血药浓度升高。
合并用药注意事项（该产品与下列药物合用时需注意）
与苯妥英类合用 ：可能发生苯妥英中毒（恶心、呕吐、眼球震颤和运动异常），须密切观察患者的一般状况。
如发现异常，须采取停药等相应措施。
- 机理和风险因素 ：替加氟可抑制苯妥英的代谢，从而导致苯妥英血药浓度升高。
与华法令钾合用 ：可能增强华法令钾的作用，须注意凝血功能的变化。
- 机理和风险因素 ：其作用机理不明。
与其它的抗肿瘤药或放射治疗合用 ：可能加重造血功能异常和胃肠道反应等不良反应，须密切观察患者的状
况，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。
- 机理和风险因素 ：相互之间加重不良反应。
患者用药须知        患者用药时应注意 ：本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。
贮藏/有效期        室温，密封保存。有效期36个月。
成份详述/性状        本品为复方制剂，每粒胶囊含：
20 mg 规格：替加氟20 mg，吉美嘧啶5.8 mg，奥替拉西钾19.6 mg。
25 mg 规格：替加氟25 mg，吉美嘧啶7.25 mg，奥替拉西钾24.5 mg。
性状 ：
本品20 mg规格为不透明、内含白色粉末和颗粒的硬胶囊，有白色胶囊帽和白色胶囊体。
本品25 mg规格为不透明、内含白色粉末和颗粒的硬胶囊，有橙色胶囊帽和白色胶囊体。
药理作用        替吉奥胶囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为 ：口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶-DPD，从而提高来自FT的5-FU的浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物-5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。
5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。
【临床试验】
联合治疗
SPIRITS试验 ：在一项以305例日本晚期胃癌患者为对象，比较替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续28天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，每6周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续21天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60 mg/m2，每5周重复）的多中心III期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。2组的患者基线特征是均衡可比。在分析的298例患者中，联合治疗组（148例）和单药组（150例）中位生存时间分别为13个月和11个月，组间总生存期Hazard比为0.77（95%置信区间0.61 - 0.98，Log-rank检验P = 0.04），与单药组相比，联合治疗可降低死亡风险约23% ；两组中位PFS分别为6个月和4个月，Hazard比为0.57（95%置信区间0.44 - 0.73，Log-rank检验P<0.0001），与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约43%。另外在193例可评价靶病灶病例中，联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为54%（95%置信区间43 - 65%）和31%（95%置信区间23 - 41% ；Fisher检验，P = 0.002）。
SC-101试验 ：一项由中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230例晚期胃癌患者随机分为替吉奥单药组（以下简称单药组，80例，连续28天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，每6周重复）、替吉奥联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76例，连续21天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60 mg/m2，每5周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74例，氟尿嘧啶600 mg/m2/日静脉输注，顺铂20 mg/m2/日，静滴30分钟，第1 - 5天给药，每4周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率，次要指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。3组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照RECIST标准进行评价，结果显示，在224例患者中，联合治疗组（74例）、单药组（77例）和对照组（73例）肿瘤缓解率分别为37.8%、24.7%和19.2%，联合治疗组显著优于对照组（CMH检验，P = 0.021） ；对照组治疗失败后有41例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位OS分别为433天、267天、309天（对照组生存期含41例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例），联合治疗组显著优于对照组（Log-rank检验，P = 0.038）和单药组（Log-rank检验，P<0.001） ；中位TTF分别为159天、126天和85天，联合治疗组显著优于对照组（Log-rank，P<0.001）和单药组（Log-rank，P = 0.008）。
单药治疗
总结口服替吉奥胶囊（每日80 - 150 mg，按替加氟计）每日2次的临床试验结果，胃癌有效率为46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早II期试验和以胃癌为对象的2项晚II期临床试验。各试验详细情况如下。
早II期试验 ：以晚期胃癌为对象，连续28天口服替吉奥胶囊50 - 75 mg/次，每日2次，每6周重复，给药2周期以上。共入选31例，可评价疗效病例28例（其中复治患者9例），客观缓解率为53.6%（15/28、90%置信区间38.4-68.1%）。
晚II期临床试验（胃癌T试验） ：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解1例、部分缓解24例，客观缓解率49%（25/51、95%置信区间35.9 - 62.3%）。
晚II期临床试验（胃癌K试验） ：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊40 - 60 mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，其中可评价疗效病例50例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解20例，客观缓解率40.0%（20/50、95%置信区间30.4 - 58.9%）。
毒理研究        替吉奥可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间，抑制人胃癌和结直肠癌细胞系同位移植裸鼠模型的肿瘤生长。
长期毒性试验结果显示，本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13 - 52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。
药代动力学        12例肿瘤患者餐后单次口服替吉奥胶囊32 - 40 mg/m2后的药代动力学参数如下表所示。服药72小时内有52.8%的吉美嘧啶（CDHP）、7.8%的替加氟（FT）、2.2%的奥替拉西钾（Oxo）、11.4%的代谢物氰尿酸（CA）和7.4%的氟尿嘧啶（5-FU）从尿中排泄。





替吉奥胶囊25 - 200 mg/人口服给药后可见FT、CDHP、Oxo和5 - FU的AUC和Cmax呈剂量依赖性增加。替吉奥胶囊32 - 40 mg/m2、每日2次、连续给药28天，给药第1、7、14和28天检测血药浓度，发现其迅速达到稳态水平。即使在连续给药结束后，内源性尿嘧啶仍迅速降低，提示CDHP的DPD抑制作用具有可逆性，未见任何增强作用。
在临床药理学、胰腺癌、胆管癌试验中，详细检测了患者药代动力学指标，根据其血清肌酐值、性别、年龄和体重，利用Cockcroft-Gault 公式计算其肌酐清除率（Ccr 估算值），据此将其分为肾功能正常组（Ccr> 80 mL/min，n=17）和肾功能轻度异常组（Ccr为50 - 80 mL/min，n=11)，其AUC计算结果如下（平均值 ± 标准差）。





蛋白结合率 ：FT、CDHP、Oxo和5 - FU的人血清蛋白结合率分别为49 - 56%、32 - 33%、7 - 10%和17 - 20%（体外实验）。
代谢酶 ：代谢酶研究发现人肝脏微粒体内的细胞色素P450同功酶中，主要参与FT转化为5 - FU者为CYP2A6（体外实验）。
MIMS药物分类        化疗用药 (Cytotoxic Chemotherapy)
ATC编码         L01BC03 - 替加氟
包装/零售价        胶囊 20 mg x 28 粒，20 mg x 140 粒，25 mg x 28 粒，25 mg x 140 粒。

SOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效不劣于SP方案
作者：伊文 来源：医学论坛网 日期：2013-02-22
此文章来源于www.cmt.com.cn
　　日本学者Katsuhiko&nbSP;Higuchi等的一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究显示，对于晚期胃癌患者，S-1联合奥沙利铂（SOX方案）一线治疗的无进展生存期（PFS）不劣于S-1联合顺铂（SP方案），且患者的耐受性良好，尤其有益于门诊患者。研究者认为SOX方案可替代SP方案，考虑作为晚期胃癌一线治疗的新选择。

　　研究于2010年1月至2011年10间共纳入685例无法手术切除的晚期或复发胃癌患者，这些患者的年龄在20岁以上，生命预期≥3个月，体能状态（PS）评分0～2分，无化疗或放疗史，主要器官功能良好。入组患者被随机分为SP组（n=324，S-1 40 ～60 mg，bid，口服21天；顺铂 60 mg/m2，第8天静脉滴注，每5周为1个周期）和SOX组（n=318，S-1 40～60 mg，bid，口服14天；奥沙利铂 100 mg/m2，第1天静脉滴注，每3周为1个周期）。主要研究终点是PFS和总生存期（OS），次要终点是缓解率（RR）、至治疗失败时间（TTF）、毒性作用和住院时间。

缓解率　　

　　图1  Katsuhiko Higuchi等研究的主要研究终点PFS结果

ASCO

图2 PFS亚组分析结果

　　结果显示，SOX组和SP组的治疗周期中位数分别为7和4，两组的中位PFS分别为5.5个月和5.4个月（HR=1.004，95%可信区间0.84～1.199），HR的95%可信区间上限值未超过临界值1.30，达到了预计的非劣性结果（图1）；PFS亚组分析显示，既往接受辅助治疗者、组织学分型为弥漫型、无胃癌原发灶、年龄≤65岁、女性和腹膜转移的患者能从SOX方案中获益更多（图2）。SOX组和SP组的RR（55.7%对52.2%，P=0.3738）和疾病控制率（DCR，85.2%对81.8%，P=0.2419）相当，至治疗失败时间分别为4.6个月和4.2个月（P=0.1126）。在安全性方面，SOX组和SP组3级及以上的不良事件主要包括中性粒细胞减少症（19.5%对41.5%，P＜0.0001）、贫血（13.9%对31.6%，P＜0.0001）、血小板减少症（9.5%对10.4%，P=0.6711）、发热性中性粒细胞减少症（0.9%对6.9%，P＜0.0001）、高血压（4.4%对13.1%，P＜0.0001）、厌食（14.8%对18.5%，P=0.1958）和感觉神经病变（4.4%对0，P＜0.0001）。SOX组和SP组严重不良事件的发生率分别为29.3%和37.9%，因治疗相关死亡的发生率分别为1.2%和2.4%。研究的最终OS结果将在2013年公布。[摘要号60]

S-1联合多西他赛用于可潜在R0切除晚期胃癌术前治疗有疗效
作者：伊文 来源：医学论坛网 日期：2013-02-22
此文章来源于www.cmt.com.cn
　　为了评估S-1联合多西他赛术前新辅助治疗用于可潜在R0切除晚期胃癌患者的作用，日本学者Yasunori Emi等开展了一项Ⅱ期临床研究，显示S-1联合多西他赛方案在此类患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。

　　在2007年11月至2009年11月，共有日本14个中心的47例腹腔镜确认了术前分期的晚期胃癌患者纳入研究。患者入组的条件如下：①腹膜细胞学检测阴性，无远处转移（H0、P0和M0）；②可能根治性切除；③体能状态（PS）评分为0～1分。入组患者接受多西他赛（35 mg/m2，d1和d15给药）＋S-1[80 mg/（m2&#8226;d），口服d1～14天]，28天为1个周期，在治疗2个周期后接受胃切除术＋D2淋巴结清扫。主要研究终点是病理缓解率（pRR）。

　　结果显示，患者的pRR为47%（95% CI:34%～60%，P＜0.0001），对术前化疗的缓解率为34%。46例（98%）患者后续接受了手术治疗，其中44例为根治性切除。患者的3年总生存率（OS）为60.9%，3年无复发生存率（RFS）53.2%，其中临床分期为ⅢA和ⅢB者的3年RFS分别为60.1%和40.0%，pRR分期为G0/Ⅰa和GⅠb/Ⅱ/Ⅲ者的3年RFS分别为42.9%和62.9%。在安全性方面，术前新辅助化疗最常见的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少症（42.6%）、白细胞减少症（17.0%）、感染（8.6%）、厌食（8.5%）、发热性中性粒细胞减少症（6.4%）、恶心（4.3%）和感觉神经病变（4.3%）。尚无因手术并发症导致死亡的病例报道。[摘要号74]

对于胃癌腹膜转移癌患者，有日本、中国、法国的临床研究证据表明CRS+HIPEC可延长患者生存期。且法国研究表明，对于腹膜癌指数(PCI)评分<10分者，给予CRS+HIPEC治疗后的患者5年生存率可达15%。PSOGI认为，尽管已有一些循证医学证据表明，在有经验的治疗中心，接受CRS+HIPEC治疗的患者有较佳生存，但仍需要更大规模的多中心临床研究提供更充分的证据。

目的：观察细胞减灭术加腹腔热灌注化疗（CRS＋HIPEC）联合靶向新药PDOX 治疗胃癌腹膜癌（PC）的疗效和安全性。方法：将VX2 瘤细胞注入40只新西兰兔胃窦部黏膜下，制成胃癌PC模型，随机分4 组（n=10）：Control 组观察自然病程；HIPEC 组行CRS＋HIPEC；PDOX 组和DOX组行CRS＋HIPEC联合化疗（PDOX 50.0 mg/kg，DOX5.0 mg/kg）。 结果：模型成功率100％（40/40）。 Control 组中位生存期23.0 d（95% CI ：19.9 -26.1 d），HIPEC 组41.0（36.9-45.1）d，PDOX 组58.0（39.6～54.4）d，DOX组65.0（44.1～71.9）d。HIPEC 组生存期较Control 组延长70.0% 以上（P〈0.001），PDOX 组和DOX组较HIPEC 组延长40.0%以上（P=0.029、P=0.021）。 DOX组化疗后WBC、PLT 低于HIPEC 组（P〈0.05），各组间血液学指标差异无统计学意义（P〉0.05）。

结论：在CRS＋HIPEC基础上，联合靶向新药PDOX 可进一步延长胃癌PC模型生存期，毒性无明显增加。

1.手足综合症：皮肤毒性，手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑。
1级：手和/或足麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适。
2级：手和/或足疼痛性肿胀或红斑和/或影响正常活动的不适。
3级：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。痛感强烈，皮肤功能丧失，比较少见。
处理：保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时抗真菌或抗生素治疗。如：硫酸镁+温水浸泡患处，塞来昔布止痛。（环氧化酶-2即COX-2抑制剂，非甾体类消炎药，0.1/片，0.1-0.2 bid）

2.服用阿帕替尼（EGF酪氨酸激酶抑制剂）后出现眼球胀痛。注：他莫昔芬可以引起视网膜病变、视力障碍。ABX白蛋白结合型紫杉醇可引起鼻泪管堵塞，引起流泪。阿帕替尼早期可引起血压升高，代文（缬沙坦胶囊）80-320mg qd，血管紧张素II受体阻滞剂；效果不佳时加用络活喜（氨氯地平）2.5-10mg，钙离子拮抗剂。

3.发热分级：1级：38-39度。2级：39-40度。3级：大于40度小于24小时。4级：大于40度大于24小时。

4.脱发分级：1级：稀疏或斑秃。2级：彻底脱发。

5.食欲不振：1级：食欲丧失，饮食习惯无改变。2级：口腔摄入量减少。3级：静脉补液、鼻饲、TPN。4级：危及生命。5级：死亡。

6.黏膜炎、口腔炎的分级：1级：粘膜红斑。2级：片状溃疡或假膜形成。3级：融合状溃疡或假膜形成，轻微外力下出血。4.组织坏死，大量自发性出血，危及生命。5级：死亡。（处理：双氯芬酸钠含漱液----非甾体类消炎镇痛药，作用较强，强于阿司匹林、消炎痛；康复新口服液---通利血脉、养阴生肌；复方氯己定含漱液即口泰---10-20ml早晚刷牙后含漱，每500ml中含葡萄糖酸氯已定0.6g、甲硝唑0.1g，用于牙龈炎、冠周炎、口腔黏膜炎、牙周脓肿、口腔溃疡等。葡萄糖酸氯已定---低浓度抑菌，高浓度杀菌。葡萄球菌、变异链球菌、唾液链球菌、白念珠菌、大肠埃希菌和厌氧丙酸菌高度敏感，嗜血链球菌中毒敏感，变形杆菌属、假单胞菌属、克雷白杆菌属和革兰阴性球菌低度敏感。）

7.呕吐分级：1级：24小时内1次；2级：24小时内2-5次，输液小于24小时；3级：24小时内大于等于6次，输液或TNP大于等于24小时；4级：危及生命的后果；5级：死亡。

8.中性粒细胞减少分级：0.5为界，往前靠。

9.白细胞减少分级：1.0为界，往前靠。

10.血小板减少分级：25为界，往前靠。升血小板治疗：IL-11吉巨芬、巨和粒3mg H qd；特比澳（促血小板生成素）15000u H qd；血宁糖浆10-20ml tid；升血小板胶囊（清热解毒、凉血止血、散瘀消斑）4粒 tid；输血小板10-20单位。血宁糖浆：止血药，用于血友病、血小板减少症、紫癜、鼻血丑、牙龈出血等。健择可以引起皮疹，如王乐琴、牛建华、傅建芬。可以口服开瑞坦或肌注地塞米松、非那根。

11.腹泻分级：大便增加次数为准。1级：增加1、2、3次；2级：增加4、5、6次；3级：增加7次或以上或静脉输液大于等于24小时；4级：血液动力学障碍；5级：死亡。

12.恶心分级：1级：食欲丧失；2级：口腔摄入减少，输液小于24小时；3级：静脉、鼻饲、TPN24小时以上；4级：危及生命；5级：死亡。

21.紫杉醇需防过敏，地塞米松0.75mg*27片分别于化疗前4、10小时服用，即晚10点、早4点。多西他赛需防水肿，地塞米松0.75mg *10片bid*3天。

22.减量标准：健择、顺铂减量25%再减量50%再停药。紫杉醇减量20%再减量40%再停药。

HER-2免疫组化检测蛋白水平，+无扩增，++时需要FISH检测基因水平，+++时有扩增。Her-2阳性时用赫赛汀而不要用CMF方案，内分泌治疗用芳香化酶抑制剂而不要用三苯氧胺。HER-2阳性若无条件使用赫赛汀尽量使用蒽环类药物。

化疗指征：无肝转移时---AST/ALT/ALP小于等于2.5倍正常值，   胆红素小于等于1.25倍正常值；肝脏转移时--- AST/ALT/ALP小于等于5倍正常值，胆红素小于等于1.5倍正常值。血常规：WBC大于等于3.5，N小于等于1.5；PLT大于等于100，Hb大于等于90。

.骨痛早于ECT阳性可达半年之久。

唑来磷酸抑制破骨细胞活性，引起发热、骨痛，消炎痛栓肛纳或口服新癀片。

红豆杉可以提取紫杉醇，长期服用可以引起造血系统毒性、消化道出血等。

GEM（吉西他滨）：血小板减少常常是最严重的，不能与放疗同步（放射敏化及肺食道纤维样变性），可以引起肺水肿、间质性肺炎、ARDS。吉西他滨可引起流感样症状（李群化疗第二天出现头背肌肉疼痛、厌食、乏力等症状），还可以引起蛋白尿、血尿等。出现类似溶血性尿毒症（血小板、红细胞、血红蛋白减少，胆红素、乳酸脱氢酶、尿素氮、肌酐升高）。可以出现周围性水肿。

胃镜活检提示为轻度不典型
增生但是 Ki-67 强阳性者建议进行 ESD 术。

晚期胃癌的化疗方案选择多样

      S-1+顺铂为日本晚期胃癌的标准推荐  基于JCOG9912研究和SPIRITS研究的结果，S-1+顺铂获得新版规约对晚期胃癌患者姑息治疗的推荐。但名古屋纪念医院伊奈教授表示，根据患者个体情况调整现有标准方案的给药剂量才是未来的研究方向之一。

       中国胃癌治疗仍有三大瓶颈  刘教授谈到，“早期胃癌的诊断率低、局部进展期胃癌的总体疗效差、晚期胃癌的药物治疗疗效欠理想为中国胃癌治疗的三大瓶颈。”尽管现状如此残酷，但是关于胃癌治疗的研究仍丰富多彩。新版NCCN指南推荐的晚期胃癌治疗方案远多于既往，提示胃癌的治疗选择越来越多。其中紫杉类药物的应用应引起关注。

       紫杉类药物治疗不可测量病灶患者更有优势  V325研究奠定了DOC在晚期胃癌治疗中的基础地位。之后，ATTAX研究显示，降低DOC剂量的改良方案不但毒性反应大幅降低且生存获益不受影响。START研究显示，在不可测量病灶的病例中，DOC+S-1较S-1显著延长了生存期（P=0.0389）。刘教授介绍，鉴于约1/3的患者因存在腹膜转移而常被排除临床研究之外，START研究提示紫杉类药物对这类人群的意义更大。

       含紫杉醇的化疗方案善于控制恶性腹水 2010年，Ishigami等报告，每周静脉及腹腔给予紫杉醇+S-1治疗晚期胃癌合并恶性腹水患者的1年生存率为78%。18例有可测病灶患者的有效率为56%；21例恶性腹水的患者中，13例腹水消失。

       据此，刘教授提示，由于中国有大量胃癌患者初诊时即出现腹水，医生可推荐腹腔灌注化疗药物控制腹水，同时合理联合系统化疗延长疾病控制时间。

       脂质体技术对紫杉醇而言进一步增效减毒  脂质体技术无疑为新剂型药物的研发带来希望。刘教授强调，紫杉醇脂质体不但明显降低过敏反应及肌肉疼痛发生率，而且具有肿瘤靶向性和淋巴靶向性，因此在抗肿瘤治疗中更具优势。

       2009年《临床肿瘤学杂志》发表了，一项探索紫杉醇脂质体联合顺铂、氟脲嘧啶（PCF）一线治疗晚期胃癌的观察性研究，42例患者共接受192个周期的化疗，所有患者均可评价疗效。完全缓解3例，部分缓解20例，稳定12例，进展7例，中位生存时间为13.9个月。常见的不良反应为血液学毒性，胃肠反应、肌肉酸痛、外周神经毒性较轻，以1-2级为主；3-4级粒细胞减少10例，其他3级不良反应少见，无化疗相关死亡病例。因此，PCF方案一线治疗晚期胃癌疗效确切，不良反应轻，值得临床推广应用。目前，紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和卡培他滨术前治疗可切除胃癌的临床研究及胃癌预后因素分析（编号： LPS-GC-IV-01）正在开展，结果值得期待。

       香菇多糖联合化疗可增效减毒

       抗肿瘤方案的增效减毒永远是研究的热点问题，其中免疫调节制剂的应用极具特色。

       香菇多糖既增加肿瘤作用还逆转恶液质状态  伊奈教授介绍，香菇多糖是通过增强免疫调节机制而发挥抗肿瘤作用的。此外，香菇多糖可抑制还原型巨噬细胞转变为氧化型，所以有逆转恶液质状态的作用。

       标准化疗方案联合香菇多糖或更优  紫杉醇等新型化疗药物与香菇多糖的联用也受到推崇。名古屋纪念医院一项PSC+香菇多糖对比PSC治疗晚期胃癌的研究显示，PSC+香菇多糖组患者的中位OS为689天，而PSC组患者为565天（P=0.0406），两组患者的1年、2年和5年生存率均有显著差异。

       综上，伊奈教授总结到，针对晚期胃癌患者，S-1+顺铂为日本目前推荐的标准治疗方案；若患者的一般情况不佳，可采用S-1+香菇多糖；若患者PS为0-2，可采用PSC±香菇多糖；若患者的PS为3，则采用S-1/紫杉醇±香菇多糖；对伴有腹水的患者推荐采用含紫杉醇的方案。

胃癌的耐药机制和分子分型的探讨


一、耐药机制

1、药物的转运和代谢

首先是药物的外排作用。我们已知的膜转运蛋白，例如多药耐药蛋白（MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、乳腺癌耐药蛋白（RCRH)等。这些耐药蛋白与多数化疗药物如紫杉类、抗代谢类和拓扑异构酶抑制剂等药物的外排清除有关。但是，ABC转运体在药物的转运和耐药中可能起很大的作用。有对一组NCI60细胞的转运体的研究发现，ABC转运体家族中半数以上的成员与耐药有关。其次是药物的激活和失活。这个过程可能因药物的类型不同而不同，如铂类药物的失活与含硫基的谷胱甘肽有关；细胞内相应酶缺乏时，5-FU和甲氨蝶呤不能代谢成活性成分；口服的卡培他滨只有通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代谢成5-FU才能起作用，但是，编码此酶的基因如果发生甲基化，就会导致卡培他滨耐药；伊立替康能被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGTIA1)失活，而UGTIA1受启动子区DNA甲基化的负调控。

2、药靶的改变

耐药与药靶基因的突变、表达水平的变化有关。如TS酶抑制剂5FU，在抑制TS后，因为负反馈的调节，使TS酶表达升高。肿瘤是高度依赖于癌基因的激酶突变，对靶向药物的耐药常常是因为其IE点——看门基因的继发突变引起。

3、DNA的损伤修复

许多化疗药物能直接或间接诱导DNA的损伤，而细胞对DNA损伤的反应是修复或死亡。其中，DNA的损伤能诱导细胞周期阻滞，从而使细胞获得修复损伤的时间。一些肿瘤细胞会因为癌基因或抑癌基因的变异，影响细胞周期的阻滞。例如P53基因的突变，通过调控肿瘤细胞的checkpoint，干扰因DNA损伤引起的细胞周期的阻滞。错配修复(MMR)系统是维持基因组完整性的关键。其中的MLH1和MSH2突变会导致微卫星的不稳定性(MSI)，而MMR的缺失与多种化疗药物的耐药有关。如MLH1的髙甲基化导致顺铂(PDD)的耐药。化疗导致的DNA损伤修复需要高效的核酸剪切修复(NER)。NER通道中关键的成分是剪切修复交叉互补1基因（ERCC1)和人类着色性干皮病基因D(XPD/ERCC2)，这两个基因都存在单核苷酸多态性(SNPs)，SN可能改变DNA修复酶的活性，也是导致DNA修复能力差异的重要原因。在胃癌等多种肿瘤中，ERCC1过表达可增加细胞的DNA修复损伤能力，但同时又使停滞在G2/M期细胞的损伤DNA迅速修复，导致细胞对铂类药物耐药；ERCC2的多态性可以改变DNA修复能力，与铂类药物的敏感性也密切相关。基因组的不稳定性是肿瘤异质性和对化疗、分子靶向药物耐药的主要原因。其中，染色体不稳定性(CIN)包括其组成数目和结构的不稳定性，是最常见的基因组不稳定性。研究表明，CIN基因与紫杉类药物的原发和继发耐药相关。

4、下游的耐药机制

如果肿瘤细胞内积聚足量的药物，对药靶发挥作用后，治疗效果就取决于细胞对药物的反应。但是，无论是对化疗还是靶向药物，肿瘤细胞都存在一种逃避损伤的机制，就是适应性反应，促使肿瘤最终得以生存。适应性反应主要通过以下几个机制实现：促生存通道的激活；癌基因旁路和多余通道的激活；上皮到间质细胞转化(EMT)，这种转化增加了肿瘤的侵袭能力，同时也增加了耐药性。另外，作为变化过程的一部分，调控细胞凋亡的通道会失活。自吞噬作用是细胞为维持生物合成和生存，通过溶酶体降解通道，降解细胞内的细胞器和蛋白质的过程。这种作用其实是肿瘤的自相矛盾的过程。一方面是作为肿瘤的抑制通道，抑制肿瘤的发生，另一方面是在抗肿瘤药物的作用下，作为耐药机制，促进细胞生存的过程。

5、肿瘤微环境

实体肿瘤的微环境是由胞外基质(ECM)、癌症相关的成纤维细胞、免疫和炎性细胞以及血管组成。微环境为肿瘤细胞免受化疗药物的打击提供了避难所，同时也为肿瘤逃避凋亡，产生继发耐药提供了条件。整合素是细胞表面的黏附分子，起到连接细胞和ECM的作用。整合素表达升高能增加肿瘤细胞的存活和耐药。研究发现，整合素介导的ECM粘附能改变细胞对化疗药物的反应。整合素的调节包括W3K-AKT、ERK和WF-KB等许多通道，促进肿瘤细胞的生存和耐药，说明这种调节与靶向激酶抑制剂的耐药关系密切。例如β1-整合素的表达水平是曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌的疗效预测因素。由细胞因子和生长因子激活癌基因信号的自分泌、旁分泌和内分泌，对化疗和靶向药的耐药也具有重要的作用。已知白介素-6和金属蛋白酶-1的抑制剂能影响多柔比星的治疗效果。而肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和神经调节蛋白1能通过对P13K-AKT和(或)MEK-ERK的再激活导致耐药。

6、肿瘤干细胞

近年来的研究表明，肿瘤干细胞是造成肿瘤耐药的重要因素，其机制主要是通过高表达ABC转运蛋白，将药物泵出细胞外；高表达抗凋亡的基因；异常的DNA复制和损伤修复能力；细胞多个信号通路异常激活，细胞的自我更新能力强；端粒酶活性增高；干细胞一般处于静止期，使作用于增殖周期的药物耐药等等。现有的抗肿瘤药物主要针对的是组织中的肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞，肿瘤干细胞分化成新的肿瘤细胞，导致肿瘤的复发，这些复发转移的肿瘤细胞恶性度更高、生长更快，对放化疗更耐药。

二、分子分型

胃癌是异质性非常大的肿瘤，根据其基因组分型也就相当复杂。据统计,对已知的驱动基因的分析统计，胃癌中HER扩增占22%，FGFR扩增占6%，C-MET扩增占2%，EGFR扩增占2%，KRAS扩增占9%，PIK3CA突变占22%，HER2突变占5%，kRAS突变占4%，BRAFV600E突变占2%，等等。另外，还存在35%驱动基因不明的胃癌。尽管因为胃癌的基因存在很大的异质性，加上受微环境的影响，使得胃癌的耐药机制相当复杂，但是，无论是化疗药物还是靶向药物，单基因指导下的胃癌治疗还是取得了很大的进步。例如，在化疗的基础上，靶向HER-2的曲妥珠单抗使HER-2强阳性患者的生存期延长了4.2个月。体内、体外实验中，药物的联合，虽然在短时间内可以起到协同的作用，但研究者往往忽略了继发耐药出现时间的早晚。因为针对单一通道的一个药物、甚至多个药物的联合，可能使肿瘤逃逸打击的路线也相对简单如曲妥珠单抗的耐药机制有三个。一是HER结构膜环境的变化，其中HER-2与HER-1或HER-3形成异源二聚体的增加会诱导耐药；二是下游信号效应子的失调，如PIK3CA突变、PTEN失活；三是HER-2与其他膜受体如IGFIR或C-MET的相互作用。

如何根据基因型将胃癌进行分类，选出对某个药物或治疗方案有效的患者？早在1965年，Lauren分型将胃癌分为肠型和弥漫型。其中，对于肠型胃癌，不但从病理形态上认为有腺体形态，并且从流行病学和肿瘤的发生学上进行了描述，认为高危地区肠型胃癌多见，其发生是从胃炎一化生一异常增生一胃癌；而弥漫型胃癌的发生无地区差别，肠型胃癌预后好于弥漫型。

2010年美国学者根据环境、遗传和流行病学特点，将胃癌分为非贲门胃癌、弥漫型胃癌和非弥漫型近端胃癌。他们发现非贲门胃癌在高发地区多见，是由慢性胃炎逐步演变而成。受环境中高盐饮食、水果蔬菜少和吸烟影响，与HP感染和使用非留体类抗炎药物有关；弥漫型胃癌虽然无明显的流行区域，但与HP感染和CDH1突变相关；非弥漫型近端胃癌在发达国家和地区多见，受吸烟和饮酒影响，与肥胖和反流性食管炎有关。但是，这种分型并未对临床治疗作更深人的相关性分析，难以指导临床。2011年Tan等基于基因芯体技术将37个胃癌细胞株分为基因肠型和基因弥漫型，并对521例胃癌患者的临床情况进行分析，结果发现，基因肠型的预后明显好于基因弥漫型患者(P=0.001)。基因肠型患者接受5FU为基础的辅助化疗的生存期长于弥漫型患者(P=0.06)。2013年Lei等在此基础上，基于248例胃癌标本的基因分析，将胃癌分为间质型、弥漫型和代谢型。其中增殖型胃癌细胞存在高度的遗传不稳定性、TP53突变和DNA的低甲基化。代谢型胃癌对5FU敏感，患者术后是否接受5-FU辅助治疗的生存差异明显；而间充质型胃癌具有肿瘤干细胞的特性，对PI3K-AKT和mTOR抑制剂敏感，提示多个基因检测的分子分型有助于指导胃癌的个体化治疗。