肺腺，EGFR四项只21外显子L858R突变，正特无效，后来确定cMET过表达，特联280有效

复杂的治疗过程，第一次看到化疗这么多次无效的，找到对路的治疗方案就要继续加油了，会走的很远

wyy5918 发表于 2014-8-30 23:39
复杂的治疗过程，第一次看到化疗这么多次无效的，找到对路的治疗方案就要继续加油了，会走的很远

多谢！各种原因，最终走错了步伐，做成了过早的伤害和进展。化疗无什么效，我怀疑是————（ASCO2014：MET抑制剂临床研发进展）多项临床试验发现，MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。研究人员认为MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。————运气了，如果现在也没什么方法干预这种情况。——难道你是飘……？{:soso_e100:}

特+184已经两个多月了，要注意184的副作用，考虑换280吧。我是飘~

祝福特联184第3个月复查效果显著，21突变， cmet阳性，+++100%最高表达扩增，靶向药的路还很宽，一定要有信心！{:soso_e185:} 轻松，其实不轻松！那就做青松吧！

    9.20，常规监测查血，心肌酶中乳酸脱氢酶、肌酸激酶、a-羟丁酸脱氢酶三项连续飙升；过程一直吃能气朗、gnc辅酶Q10、万爽力也扭转不了；血小板上月曾回到正常，但今月升至388，过程吃拜阿司匹林也这结果；最让人担心的是cea上升了， 由122.96变130.43，联系到近期干咳增多，有点担心。立马联系主治，想回院详细片子检查，但出乎意外，主治说，如果不治疗，（上次转院重新活检基因检测后，没有放化疗）让门诊检查，但我家门诊检查不能报销，有点沮丧。思前想后，只能电话原来医院主治，排期，后来主治回电，让先约mri时间再住院。

    9.26，住院，同日增强mri、颈胸腹一体增强ct…9.27休息，早上主治查房，问近来有无中药治疗之类，我说没有，不信中药治癌，他就匆忙走了，我没主动汇报近三月的用药情况。

    9.28，碰上大查房，主任带着全部化疗组医生来了，由于超四月没回院，主治备课不足，汇报有点错误：egfr野生、上次紫杉醇酯质体+替吉奥化疗后，没什么治疗、但现在片子显示好转。我纠正，egfr只21突变，但一线特2月完全没效果，现重上了特。上级副主任大声问，既然无效，为何重上？主任说，哪，可能化疗洗落了耐药基因了，其他医生窃窃私语，还有说，化疗是一把双面刀。副主任小心翼翼地问，那还要化疗吗？主任回，既然有效，不再化疗，继续吃。

    9.29日出院，向主治要了各种报告复印，有喜有忧，喜的：片子数据对我家来说比较漂亮，报好转或与前相仿，有数据的主灶、肝灶、脑左额灶比前小五成多。我家不知是否cmet扩增之故，对化疗都不敏感，效果不好，最近的四次化疗（两方案）都无效。忧的：心肌酶、d二聚体继续飙升，cea也升到178多。联系病人自诉锁骨上淋巴象大了点，和干咳，严重怀疑是耐药的上升期，担心片子的滞后性。另外，由于心肌酶不断飙升，只能作大，对主治说病人近来常感心慌，（其实病人没这感觉）要求心血管内科会诊，带检查结果找到心血管内科医生，他说也没什么药，继续观察，如果各项指标超三倍了再检查治疗。建议吃倍他乐克，可能她听说病人有心慌，当心率不齐而作出此决定？Ct报告说左下肺阻塞性肺炎较前加重，（应该是因为主灶阻断了下支气管引起）并出现胸水（没说多少），这应当是近来多干咳的主因了，奇怪的是住院期间主治没用药，出院了，才交代回家用点药，奇怪。

    脑灶缩小和稳定，也不一定证明药入脑，因3.13全脑放结束，这是全脑放后的第二次mri,也可能是全脑放后的滞后结果。不理它了，反正稳定压倒一切！

    自己思考：我家还是可能是cmet扩增为主，因为一线用正特时根本无效。听了几次吴一龙院长关于cmet的最新研究报告，确定用药还是要联用cmet和egfr方面药。Inc280?克？哪个对cmet的ic50数据小？请路过的朋友指教，衷心感谢！

    不再做标题党哗众取宠了，改了标题——肺腺，egfr四项只21突变，一线正特无效，后来确定cmet过表达，特联184可能失效中…

    2. cMet扩增
    2.1 发生机理
     MET基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF)，与细胞的增殖能力有关。研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，引发对EGFR激酶抑制剂的耐药性。2007年Engelman 等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到MET基因的扩增，并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。在其检测的18例对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC标本中，有4例（22%）检测到了MET基因的扩增；有8例患者在服用靶向药 物治疗前后均检测了MET扩增情况，其中2例疗前无MET基因扩增的患者在接受靶向治疗后出现扩增；有1例对TKI继发耐药患者同时检测到MET基因扩增及T790M突变，另1例患者在不同转移灶中分别检测到T790M突变及MET基因扩增。另有报道，20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关，其发生与T790M的存在无相关性，通过抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。
    吴一龙等获得55例术后非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤组织（基线组）以及23例对TKIs耐药的肿瘤组织（耐药组）后，通过激光显微切割筛选癌细胞后提取基因组DNA，实时荧光定量PCR TaqMan探针法检测所有标本的c-MET基因的拷贝数。结果:1.基线组和耐药组的临床病理特征均与c-MET基因的扩增无关。2.基线组中c-MET基因扩增阳性率为5.5% (3/55)；耐药组的c-MET基因扩增阳性率为21.7% (5/23)。

根据吴一龙教授2014年9月的报告，我家应属b情况。研究还不足呵。

    bluest-----值得关注的是文章提到存在MET扩增时，使用单药易瑞沙，和单药MET抑制剂PHA665752的效果都不好，而联合使用易瑞沙和MET抑制剂在小剂量时既有显著效果。联合抑制EGFR和MET才能解决MET扩增导致的EGFR耐药。

    我认为骨转可以提示MET扩增，但并不是没有骨转就没有MET扩增。之所以一直说MET不是因为骨转，而是因为MET是EGFR耐药的可能性之一，毕竟现在大家没有太好的办法解决EGFR耐药问题，我觉得还是值得一试的。

    稳妥起见，可以联合半量XL184，同时易特或2992也适当减量。就像文章里说的那样，联合用药在较低血药浓度时就发挥了功效，增加血药浓度不能增加功效，提示没有必要吃足量。

    我妈已经服用2/3量特罗凯+1/2量XL184两周，目前感觉非常好，副作用也很小。我第一次发现不足量服药也有这么好的效果，如果这条路走的通，可能说明MET和EGFR抑制剂联合有协同作用。

    最近研究XL184的时候似乎找到了答案。XL184的官网上有这样一段信息：

    一些现有的VEGF抑制剂，不仅没有抑制MET，而且刺激了它的活跃性。当VEGF被抑制时，会发生以下事件：
1.        肿瘤周围供氧不足
2.        缺氧癌细胞会上调MET表达
3.        癌细胞变异为更具侵略性的形态
4.        癌细胞抗凋亡

    临床显示，胰腺癌，乳腺癌，恶性胶质瘤等通过抑制VEGF可以减少血供，但是肿瘤随后便生成了新的血供并增加了侵略性。肿瘤的这种变化被认为是“逃避抑制”。当单独抑制VEGF通路时，抗肿瘤的效果会立即体现，在经过一段抑制时间后，通过MET通路实现的“逃避抑制”将会使肿瘤进展。

    对于那些没有MET突变的个体，单独抑制VEGF可能会在一段时期有效，“逃避抑制”机制的形成可能需要很长时间。而胆管癌可能天生就是MET突变（有文章提到胆道系统肿瘤有多于50%的个体有MET突变，肝内胆管癌的MET突变率为80%），天生就存在“逃避抑制”通路，所以VEGF抑制剂有效期很短，具体到我们就只有短短20天，换句话说20天后癌细胞就启动了本来就存在的逃避通路。我们使用VEGF抑制剂从有效无效发展再有效再无效的过程很符合MET“逃避抑制”的机制。

    很不幸，胆管癌有可能天生就具有这种“耐药”机制。对胆管癌靶点研究越多就会发现越多的问题，好在这些问题逐步清晰，也许MET就是突破点。癌症实在太凶险，MET本是一个对人体有益的自愈基因，在人体成长之初和受伤需要修复时才会起作用。但这样一个善良的基因确被癌绑架，用于癌细胞的野蛮生长。

    XL184的上述药理提示了一个很严肃的问题，无论哪种癌症，尤其是以VEGF为主要靶点的癌症，无休止的抑制VEGF可能早晚会出现“逃避抑制”的问题。不知道在VEGF抑制剂之间换药是否可以解决这个问题。由于逃避通路的形成需要时间，也许间隔抑制VEGF，定期给它放个假，会使这个时间无限拉长。另外如果不搞清病理，只根据表象用药，短期有可能获益，但长期有可能血本无归。像我们第二次上阿西又有效，实际背后却增加了癌细胞的“侵略性”，如果这样持续下去，“再有效”的效果必然越来越差，直到无效。

    肺癌的EGFR耐药也有一部分人是由于MET“逃避通路”被打通，MET是EGFR耐药的原因之一，XL184或其他MET抑制剂对这部分人可能也有效。
耐药有很多种原因，MET“逃避通路”只是其中之一。假设耐药是因为MET的话，再有效可能就是由于中间间隔了一段时间。根据我们的经验看，即使再吃有效，有效期也不会长。在已经形成“逃避通路”的情况下，再去持续抑制VEGF会使肿瘤的侵略性越来越强。XL184的官网上有一段视频，演示了这个过程，大家可以去看看：

http://www.exelixis.com/cabozantinib

    在没有形成“逃避通路”的情况下，如果找到一种方法能够间断的抑制VEGF（VEGF抑制剂之间的换药并没有间断），可能会避免新通路的形成，使有效期延长。

    最近也在想LOLY爸的情况，他们的效果一直都没有其他人能够复制，我猜想是否LOLY爸的突变基因非常的少，少到被多吉美的靶点完全覆盖，无一遗漏，这样使肿瘤彻底的被抑制。有文章说突变基因的多少与肿瘤的分化程度相关，分化越高，突变越少。


找到一篇和MET耐药有关的非常有价值的文章，我把主要部分翻译了，见下：

在这个研究中，作者希望能够确定一些导致Met耐药的潜在途径。研究中发现在抑制MET的同时，Kras在逐步扩增，这提高了野生kras的表达和活跃性，并激活了MAPK通路。

“我们在不同的肿瘤细胞上都发现了野生MET和KRAS的扩增，导致了不同抑制剂的耐药。并且，我们意外的发现耐药是可逆的，在停止用药后，引导耐药的机制即消失。”

这是一个很重要的发现，它有助于减少MET耐药的风险。

“我们的研究结果表明对于不同的肿瘤细胞株，MET和KRAS的扩增逐渐使MET抑制剂耐药。”

“由于没有特别针对RAS的抑制剂，我们测试了一些可以降低RAS表达的药，比如U0126,PD325901和Sorafenib (索拉非尼)。我们发现那些由于KRAS扩增导致MET抑制剂耐药的细胞对这些药都非常敏感。”
原文：http://pharmastrategyblog.com/20 ... et-inhibitors.html/

这篇文章的三个主要观点：
1. MET和KRAS的扩增导致MET抑制剂耐药
2. 这种由MET和KRAS扩增介导的耐药是可逆的，停药一段时间后扩增消失
3. 索拉非尼可以抑制RAS的扩增

MET可以解决一部分EGFR和VEGF的耐药问题，现在未来MET的耐药问题似乎也有解决办法了。KRAS会在MET被抑制时慢慢的扩增，到一定程度就会激活MAPK通路，导致MET抑制剂失效。

文章有个意外的惊喜，就是发现MET和KRAS扩增介导的耐药是可逆的。不仅是MET抑制剂耐药可逆，包括肝癌肺癌的EGFR和VEGF抑制剂耐药也是可逆的。前提是耐药是由于MET和KRAS扩增导致的。解决耐药的办法就是停止抑制这些靶点一段时间，那些通过逃避通路传导的信号就会回到以前的老路上来。

几种cmet用药的ic50比较

既然cmet扩增,pi3k也要注意的了。

发表于 2014-5-1 12:57:00 |憨叔：
从一家大型的三甲医院肺科副主任医师口中得知，他们用克里唑替尼打击cMET非常给力。

costa_na
总结一下：
在NSCLC患者中，MET的异常表现分为以下几类：
过表达 IHC 2+和3+分别占40%和10%
基因获得（gene gain）占10%
扩增占3-4%
突变占3%

1. MET作为驱动肿瘤生长的相关靶点，在约3%的NSCLC患者中存在扩增
2. 需要前瞻性研究来确定扩增的cut-off
3. MET的扩增在吸烟人群中被检测到，其与病理类型无关
4. 免疫组化（IHC）和基因拷贝数并不能最佳预测患者对抗MET药物的敏感性
5. 新的抗MET的药物的研发只能在筛选后的人群中进行总结一下：