阿斯利康的T790M牛逼新药AZD9291的1期临床结果出来了

AZD9291耐药的癌细胞对elumetinib (AZD6244，MEK抑制剂）敏感，两者联用有可能延迟肿瘤耐药的发生。

#1722   Investigating resistance to AZD9291.

Cath Eberlein,1 Laura Ratcliffe,2 Lucy O'Brien,2 Katie Al-Khadimi,1 Henry Brown,1 Paul Fisher,1 Daniel Stetson,3 Zhongwu Lai,3 Gayle Marshall,1 Claire Barnes,1 Kenneth Thress,3 Brian Dougherty,3 William Pao,4 Darren Cross1. 1AstraZeneca, Cheshire, United Kingdom; 2Former employee of Astrazeneca, Cheshire, United Kingdom; 3AstraZeneca, Waltham, Boston, MA; 4Vanderbilt University, Nasville, TN.

First- and second-generation EGFR TKIs are established first line therapy for patients with NSCLC with activating mutations in EGFR. Unfortunately, patients ultimately develop disease progression with acquisition of a second-site EGFR T790M mutation in more than half of cases. This has led to the development of third generation EGFR TKIs which inhibit both the EGFRm+ and T790M mutations in preclinical models and are showing activity in TKI-resistant patients in Phase I studies. Despite the potential improvements brought by third generation EGFR-TKIs, advanced EGFRm+ tumor cells will still remain highly adaptable and the inevitability of further resistance will limit the effectiveness of these drugs. As such, the identification of resistance mechanisms to these agents is essential to guide future therapeutic strategies and identify novel:novel combinations.

To interrogate resistance to AZD9291, we have generated panels of EGFRm+ cell lines resistant to gefitinib (first generation TKI) and EGFRm+ and EGFRm+/T790M cell lines resistant to afatinib and AZD9291 (second and third generation TKIs, respectively). Subsequently, we characterised the cell lines using a variety of molecular profiling techniques including Next Generation Sequencing (NGS), Affymetrix gene expression analysis, and phenotypic profiling following pharmacological modulation by small molecule inhibitors of canonical signaling pathways.

The effects on cell survival across the range of resistant models by a panel of pathway inhibitors indicated that resistance to the EGFR inhibitors, in particular AZD9291, is frequently associated with increased sensitivity to selumetinib (AZD6244; ARRY-142886) (MEK1/2 inhibitor), suggesting that ERK signaling is commonly reactivated to circumvent inhibition of the EGFR pathway. Molecular characterisation of the panel of cell lines suggests a range of different resistance mechanisms may be responsible for reactivation of ERK signaling, including a decrease in negative regulators of ERK such as DUSP6 or an epithelial to mesenchymal transition consistent with previous observations.

Collectively, these data suggest that combining an EGFR TKI with a MEK inhibitor could prevent or delay resistance and drive superior duration of benefit from these agents.

我怎么看到有些人已经吃上9291了，在哪里买到？

前景一片光明,努力活下去

ＡＺＤ9291各方面的反馈还是不错的，但是它对野生型（ＷＴ）的ＥＧＦＲ还是有一定的抑制。产生相应的ＧＩ毒性。皮疹，腹泻等副作用。

Next-gen EGFR inhibitors – Clovis vs. AstraZeneca

Investors are closely watching the face-off between AstraZeneca (AZN) and Clovis (CLVS), which will present data for their respective EGFR inhibitors. According to the abstracts, both agents have promising efficacy in NSCLC patients who failed approved EGFR inhibitors (Tarceva, Iressa) and harbor the T790M EGFR mutation. Both drugs recently received breakthrough designation from the FDA.

AstraZeneca is expected to report improved activity for AZD9291, with a response rate of 64% in 89 patients with T790M+ tumors according to the abstract. Durability seems strong as 97% of patients who had confirmed responses were still on treatment as of the cutoff date. Clovis’ abstract for CO-1686 does not provide new meaningful data and includes the previously presented response rate of 67% in just 9 patients. At the conference, investigators will have efficacy data for more patients (40+), which are expected to be positive based on the breakthrough designation CO-1686 received last week.

The two drugs appear comparable in term of efficacy (with the caveats of cross-trial comparison) but their safety profiles are differentiated. AZD9291 leads to more classic EGFR toxicities (rash, GI) and more importantly, 5 cases of interstitial lung disease-like symptoms were noted. For CO-1686, investors’ primary concern is QTc prolongation and whether it becomes clinically meaningful with prolonged treatment. Going forward and given the similar efficacy profile, a favorable safety profile may become an important advantage in this patient population, especially if the drugs reach first line EGFR+ NSCLC.  

谢谢老马的付出！有会英语专业的战友，能帮忙翻译下吗？谢谢！

对于表皮生长因子受体（EGFR）阳性、一线靶向治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，新型EGFR抑制剂似乎可克服耐药。这是来自波士顿哈佛医学院和Dana-Farber肿瘤研究院教授、Pasi Jänne博士等近期一项研究得出的主要结论。
Jänne博士于2014年5月14日在2014美国肿瘤年会（ASCO）的会前新闻展示会上介绍他的研究结果。同日Medscape网站对该研究结果进行了推介。
目前，对于EGFR阳性、一线靶向治疗耐药的NSCLC患者尚无标准治疗方法。但试验中新药AZD9291（由阿斯利康公司研发）的早期临床结果提示，这种新药可能可填补这个空缺。
CO-1686是另一个正在研发阶段的类似新药。这两个新药都有抗T790M点突变活性。T790M点突变导致60%的EGFR抑制剂获得性耐药。
AZD9291 I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗，但治疗后仍出现影像学上的进展。
这是一个国际性研究，65%的研究对象是亚洲人，32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见（大约40%患者为亚洲人，10%为白人，不同研究中略有不同）。
受试者接受不同剂量AZD9291（20mg，40mg，80mg，160mg，240mg）。所有剂量组患者，所有亚组患者，甚至包括那些脑转移患者，都有药物治疗效果。总的来说，51%的患者表现为肿瘤缩小。
Jänne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果，最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg，一天一次。
现已上市的EGFR抑制剂，有包括美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（Giotrif），美国境外的吉非替尼（易瑞沙）。AZD9291有两个与众不同的特点。
首先，新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。
199名参与I期临床试验患者中，89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中，64%的患者AZD9291治疗有效。
美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。
这也是正在进行的AURA试验（NCT01802632）的目标人群。
其余患者中，43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低，只有23%。但是事实是，这些药物治疗效果表明，相较其他EGFR抑制剂，新药是有效且具有抗突变活性的。
此外，部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。
第二，相比目前其他药物来说，AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR，而不会影响皮肤和其他器官，避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。
加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示，相比其他药物，AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应，如：腹泻和皮疹，不常见且更温和。
Yu博士指出，AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗，同时保留健康组织，这就保留了正常生殖细胞EGFR。
在新闻展示会上，Jänne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量，副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级，主要为腹泻（30%）、皮疹（24%）、恶心（17%）。
16名患者中出现了3级或4级副作用，6名患者（3%）因此减少了用药剂量，7名患者（4%）因此停药。有5例间质性肺病的报道（1例在80mg剂量组，4例在160mg剂量组）。
所有患者副作用对症治疗有效，完全康复。Jänne博士表示，正在对这些副作用进行进一步研究。
佛罗里达坦帕Moffitt癌症中心胸部肿瘤科Ben Creelan博士认为，EGFR抑制剂耐药是几乎不可避免的。使用这些靶向药物的患者在开始治疗时都有着良好的初始反应，但随着治疗进展他们逐渐开始耐药，一到两年后对该药物治疗无效。这几乎出现在所有患者中。
在癌症中心治疗的2000名患者中，只有一例患者未进展为耐药。这位患者从2006年起开始使用吉非替尼，但这很明显是一个罕见病例。
Creelan博士指出目前对耐药患者无标准治疗方案，一般使用姑息性化疗。
超过半数情况下，EGFR抑制剂耐药是由于出现了新的突变，T790M点。而第三代药物，如：AZD9291和CO-1686的优点即在于他们能够有效针对这种突变。
Creelan博士指出，ASCO会议摘要中AZD9291 的I期试验数据和之前肺癌会议中展示的CO-1686数据显示，这两种药物有类似抗T790M点突变活性活性。65%的患者有T790M点突变。
Creelan博士认为，将来这些新药上市后可能只能用于T790M点突变患者。但在目前情况下，要确定T790M点突变必须行肺活检，但并非所有患者都有条件行肺活检。
此外，组织分析也需一定时间。从细胞质中确定突变的测试方法正在研发过程中，目前还不能实施，从研发到实际临床应用可能还需要2年时间。
Creelan博士表示即使一线EGFR抑制剂耐药患者未行活检，他也会放心使用这些药物。他推测随着研究不断深入，肿瘤学家会在社区推广使用这类药物。第三代药物具有更好的选择性和耐受性。较长时间内，他们会作为一线药物使用，同时不输于现用药。

一只白杨 发表于 2013-12-20 23:36
明年年初会在广东省肺癌研究所启动，目前在申请伦理手续

白杨医生，请问9291的临床试验是与国际同步的2期临床试验不？请问国内是贵院牵头不？您知道北京会有哪些医院参加？多谢！ 我家易瑞沙现在已经缓慢耐药了。您去年5月曾经给我妹妹开过一张介绍王洁教授认识的条子，多谢您。

真的很期待~~

不知用药时是否要联合用药，一般单药的时候每天多大量，有知道好友能指点一下，谢谢！