本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 4 ~5 |* q8 m! a
6 m1 g& v; m7 X+ C9 P" f达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
+ @' Q/ ^5 p. _; {0 \/ T1简介
0 [/ q: a) u& @6 c, F6 v) _达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。: J' _4 y/ X6 ^8 n, F* J
1.1分子结构式1 O" m/ ]9 L: V. Z/ T$ v& k
h8 h; b( j! b& a% [5 x. u
1.2分子量488.0
$ S, i( O* I; z1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
! u; X, k. B# y; m# D1 G& X' w1.4临床药形态 游离碱
. ?9 @, X6 m3 x1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)$ W) O6 ]; w) ^ r- q4 z4 t4 l" S0 j5 h
2剂量和给药方法: u* [8 y- `+ {3 d, Z P5 b
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。1 ~( D3 K8 P2 d' E
3 药代动力学( H- g6 B6 G J
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。( A1 w2 I! R: ]0 }# a" y. x
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
8 v" R3 a0 y/ @; ](1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
) V( g9 M( y; O/ F! vhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
1 y n4 Q' l M) d& H- V% j* d(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
! G( i4 h- L# V8 ^% M$ ^+ fhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
3 A* M% N9 |4 C( c+ e5 I! i(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)7 L& \( s$ E* i' F5 s7 J: I
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6. l, P' O: Z% p9 j5 D
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
" j1 t: k0 h: Y, i' i4 G l. p9 Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
: g3 \. f5 Z6 N" C9 r0 f% X9 H6 v# N(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors D: k, R! ?( H7 b% p
(1期临床,已结束)
: ?' S+ U) { a$ Q, X0 c @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16' J. J# `. r. H |
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
6 _# I) k* c6 O5 J; _( \http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 ! n! q7 { p" O6 D3 F
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)9 p6 A5 ~6 v' G7 H
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
+ D, n5 |$ O) D4 z A# c: M5 副作用和处理
. B9 j) I s# t# v* ~1 Q& B5.1 副作用
+ ~3 P5 n* d# L   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。4 e2 |' |5 m4 f
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5.2副作用处理
8 b+ E# M+ {+ ~5 g$ N(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。3 Z1 a) H$ f* m! q+ T2 s
注:易蒙停的使用; {* ^- r/ e( T0 Y
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。- `' h% C' Y: P& j4 L' S2 s
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。( f0 t# r2 P/ W
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。+ m+ G% b# Y I" w& B! h
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
, u" R8 y+ f" G @: X4 P+ E其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。* J2 L" W/ ?9 Y- i2 n. T c$ z- a* P
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。2 ^5 Z- l2 F( l4 y1 y7 Y7 [! t; _ p
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
6 U* G1 @$ G) K- {0 Q- C(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。+ s. J$ c* O) l- c4 E( r/ b
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
( m2 M4 c6 w) |* \保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
7 }; ^" ]4 Y8 P/ \(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。3 H# J& F ^& H) J( Z$ _" a
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。6 p, V5 u" ]9 j) v' E
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。) e% T# K0 p: P3 `
(7)便秘:火龙果、杜密克等。) f3 F! ?; V; x; e4 s
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
! P. a6 @4 |4 K4 Y(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
1 m1 ~1 u2 t% V' Q(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
1 H* N' B+ _' u4 s/ H* P) n9 C(11)鼻衄:安络血、云南白药等。# ]/ b% X! C2 Y: @9 w
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
; t" Q4 a7 H( Q5 P! y(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。! } l- o0 ^7 Q& G
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
( T3 f; y1 x1 L1 K: B+ p(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。) {/ N! O/ r+ Y8 ~5 E$ u Q8 ^
6药物相互作用6 J1 E5 B, R' q* w7 W1 U
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
+ k: F7 e" v" z2 } D4 F, v强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):1 }( p# s, j0 o! i, G) N r8 r
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
+ r5 |& [# i- F+ _2 v强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):' D9 o) _) @2 D- c6 x9 T( c
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。6 @3 ]( d- c1 v0 \2 n, f
7 临床有效率+ c% C. _$ r, K' o- ^' x
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