本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
i" z1 T8 j4 M- I! d3 N1简介3 A' O2 {8 q3 }' |, s% Y
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
* A' t7 g$ y! F( c1.1分子结构式$ B) d! h/ T$ w' S5 U. m4 L
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1.2分子量488.0
8 V& M# L7 H3 m* m1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O0 O3 z: c& O7 ^% I' ?. F4 W
1.4临床药形态 游离碱
& e4 L" E9 j+ b H1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
9 `9 x) t- F* @8 q* M2剂量和给药方法
6 A$ n5 P) t) _6 U2 ]   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。5 d% p+ x" t2 b
3 药代动力学
$ W* y; j8 w6 S9 N7 n; h  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。2 u8 z% }5 ~8 `- y6 f+ [
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4 非小细胞肺癌相关临床试验4 U4 z% k# p. r. k
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
. f' B% S( z$ Qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
2 V! Q* U7 L$ Y8 d# ](2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
, `4 I3 U- Y" S( p3 Ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3& y$ d% p7 E' N0 G, C) `* m
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)# _, A, a+ b* A
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6+ b) T( ~) }1 E ~+ B
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
+ Q9 j [2 }, x+ ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=143 J6 ?* Q: \& t V# [5 z/ I8 w) ]( X
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
* e- s8 K0 j4 t. i! N(1期临床,已结束)9 G/ `8 o% v: z" b$ |' z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
5 s9 W" S/ p) B5 T$ C(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束), e% H, ^% ~! z2 d7 ]
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
8 j% f* {/ e5 ]3 f j, h) M(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)" F: V9 V1 R& j5 S2 y1 `% f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
M8 L4 W5 ~+ m" x8 g5 n. y* K5 副作用和处理
- T7 }+ g2 Y7 }- |' F5.1 副作用9 W4 q( C- s1 c+ k- ^ U
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。# v$ ^8 j4 e N- c' I6 m
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/ n: X) Q. t! g! o# d5.2副作用处理
9 S6 e4 h0 X, f5 |: m(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
, t: C2 y0 W' s5 ~2 Z+ ^" q注:易蒙停的使用
$ T& b' L2 V% u- h- y( L易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
3 E# o3 R7 g. r+ m/ l/ S; n7 f若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。2 g2 i& l, J& O/ [5 u! \+ F
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# ]$ i0 D/ _" L$ W
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。7 L* l$ Y0 J( q" ?& P" q
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 k; `7 v j% _7 u1 t
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
: N7 S; L8 r* P$ Z' e1 g3 f. \轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。: |8 ^& r) Q- j% l9 o) H
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。7 `1 t# q2 A# o! G f: h
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。; k4 L6 E! m' `5 e: f& P% [$ f& {
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。( P, _0 l* Y. y. c* J, [! X& b
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。* @6 W0 n% I( O% s0 J! d
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。1 k* N) i4 \2 J, b1 O& D
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
\" a6 Y- q N; M(7)便秘:火龙果、杜密克等。 B3 U. w1 N' _) q+ ^6 E$ g- d
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
9 J# a7 \( Y0 L* y2 d(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
2 z$ i% t* t; {0 r1 W! d7 k" L3 b(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
# U, l3 q8 a S; v: w(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
, x, r Z4 i+ P1 l) A1 [8 B$ N: W9 h) U(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
9 T9 S4 v! D* m) e5 F& `4 _(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。! G7 K7 o9 n5 X: d, e: P. X
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
7 {: T; _' c# [5 n) N0 x(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
3 A6 J: B/ Y+ ^& ^) v6药物相互作用, i, J y O ~' a
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
_# _7 e K' H4 o$ I2 z" z. O强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
9 x# ]+ h5 O+ ?7 p. [" P: \阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。/ F3 {% w4 P) [' ?: v5 c$ x
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):& `5 b" f. |5 y4 h0 H
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。; ^4 T/ u: `' {5 Z7 Q: {
7 临床有效率 x/ Z, {( q x! q+ q) ?
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