本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
3 K4 U, H1 ]0 n& f; U1简介
* v% M, s( \. d6 @! P达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。9 F* P' ~& s5 |$ X* N! T8 i
1.1分子结构式
, }4 ]% _! {" B3 s5 Y, j3 N3 l) j" o6 O/ _- c7 _$ a# ?' k" M
1.2分子量488.01 C0 i- }) ^+ d
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O$ ~8 E4 B. O v- V. R
1.4临床药形态 游离碱
4 X; C" q$ Q+ j! E( y; F1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
! h3 L t# ?+ I9 n* j2剂量和给药方法
. ~9 q( J% y( C( A   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。/ Z: L; L/ q3 T
3 药代动力学! [ Y0 D4 u5 i# H0 G0 c
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。8 b4 ?3 y4 F! Y) E3 T/ Z1 E# i- P
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0 B; J2 q( f* S' @3 t4 非小细胞肺癌相关临床试验+ d! y; }* }' _
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)" ~0 B9 L7 G4 G {) g1 o* r- ?7 ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
" U; W: R+ U7 |. g2 w/ R h(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)7 b/ c! E- r/ e/ F# l) ~3 E
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=39 f. N7 x- w6 p' M9 Q
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
! Q5 C9 n4 m( w; s" Ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
+ K2 v; p& ^# W$ O(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
8 {9 E8 K) \) X Z; G( Lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
5 y( m f4 t5 [& f1 y(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors; M0 K/ v7 s, x* g' _$ _% [ _
(1期临床,已结束)( M7 |! Q% J/ |# O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
. ]: g6 p% E# {4 A+ O; K, A(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)9 R& e" B) C& P) L t- A5 S
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
3 {! M3 u: w$ c% H M/ ^! [(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)3 w( ]7 r& r1 b5 b
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31 \) @* \4 {# ?: M
5 副作用和处理
9 a' z6 T4 I9 D8 f1 W7 a5.1 副作用, q u4 G, G2 Y6 \0 x8 P* i# q
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。7 s3 Z/ @# D9 u, B
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3 k4 L# J2 e: u6 W, ^! D5.2副作用处理
7 Y: D/ e/ L6 \* @1 E5 b% `2 n(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
/ A0 {+ y2 Z" X2 x注:易蒙停的使用1 q& m$ h. O0 a* `8 }9 G
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。3 p9 Y! \3 X. _* o, ~2 [0 W' T4 u
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
/ T: e) l& H T/ C% V( \避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
! E' P& N4 e# z/ e) a+ n: e. t) D注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, S) a( T& R, f) I& m7 I
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
u w C' J: [1 W# [7 H(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
6 g/ e' }4 f4 v0 q轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
7 \( \' D9 s9 I' O4 G(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
9 {! P; o6 Q4 d: x/ E* |: R7 T3 q(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
( e% F% b( v, q( B& \( O' i7 d: a4 y保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。3 Z( ?! d) b0 d2 B! G2 \3 p
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
3 b2 j# B4 u: a- R% a上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
# `9 `3 M- Q% Q/ y. l7 V$ \! _(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。- o; g# t) ?& T
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
$ T2 r/ m: l9 Z5 M% L$ c5 z: [(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
% L, q6 t& c+ j/ C(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
; l6 {* H, r z8 l(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
1 s4 G3 Z2 f# S( i/ F7 F3 ~+ Y(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
" I6 D- |/ R: K: H3 N(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。+ }) s, G% l7 G# B4 x% ?
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
8 w! b( ^) @# E% u; y(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。4 `8 q, `- D/ `3 f
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
' t4 m1 J7 R$ x! h9 x3 K6药物相互作用
% v, F9 P( P$ K. D' @6 T5 j8 A   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
8 p& v K; i& ?8 z! m强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度): D* m0 O8 Z7 }+ K! m5 a
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
* |& u* w y" j! m' a, v强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):1 x# Z* d. d0 c2 E. o7 Q
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。% u B" \ b" _# i2 L5 a
7 临床有效率
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