本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
3 K4 U, H1 ]0 n& f; U1简介
* v% M, s( \. d6 @! P达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。9 F* P' ~& s5 |$ X* N! T8 i
1.1分子结构式
, }4 ]% _! {" B3 s5 Y, j3 N3 l) j" o6 O/ _- c7 _$ a# ?' k" M
1.2分子量488.01 C0 i- }) ^+ d
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O$ ~8 E4 B. O v- V. R
1.4临床药形态 游离碱
4 X; C" q$ Q+ j! E( y; F1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
! h3 L t# ?+ I9 n* j2剂量和给药方法
. ~9 q( J% y( C( A   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。/ Z: L; L/ q3 T
3 药代动力学! [ Y0 D4 u5 i# H0 G0 c
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。8 b4 ?3 y4 F! Y) E3 T/ Z1 E# i- P
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0 B; J2 q( f* S' @3 t4 非小细胞肺癌相关临床试验+ d! y; }* }' _
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）" ~0 B9 L7 G4 G {) g1 o* r- ?7 ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
" U; W: R+ U7 |. g2 w/ R h（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）7 b/ c! E- r/ e/ F# l) ~3 E
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=39 f. N7 x- w6 p' M9 Q
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
! Q5 C9 n4 m( w; s" Ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
+ K2 v; p& ^# W$ O（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
8 {9 E8 K) \) X Z; G( Lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
5 y( m f4 t5 [& f1 y（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors; M0 K/ v7 s, x* g' _$ _% [ _
（1期临床，已结束）( M7 |! Q% J/ |# O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
. ]: g6 p% E# {4 A+ O; K, A（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）9 R& e" B) C& P) L t- A5 S
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
3 {! M3 u: w$ c% H M/ ^! [（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）3 w( ]7 r& r1 b5 b
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31 \) @* \4 {# ?: M
5 副作用和处理
9 a' z6 T4 I9 D8 f1 W7 a5.1 副作用, q u4 G, G2 Y6 \0 x8 P* i# q
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。7 s3 Z/ @# D9 u, B
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3 k4 L# J2 e: u6 W, ^! D5.2副作用处理
7 Y: D/ e/ L6 \* @1 E5 b% `2 n（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
/ A0 {+ y2 Z" X2 x注：易蒙停的使用1 q& m$ h. O0 a* `8 }9 G
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。3 p9 Y! \3 X. _* o, ~2 [0 W' T4 u
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
/ T: e) l& H T/ C% V( \避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
! E' P& N4 e# z/ e) a+ n: e. t) D注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。, S) a( T& R, f) I& m7 I
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
u w C' J: [1 W# [7 H（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
6 g/ e' }4 f4 v0 q轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
7 \( \' D9 s9 I' O4 G（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
9 {! P; o6 Q4 d: x/ E* |: R7 T3 q（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
( e% F% b( v, q( B& \( O' i7 d: a4 y保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。3 Z( ?! d) b0 d2 B! G2 \3 p
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
3 b2 j# B4 u: a- R% a上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
# `9 `3 M- Q% Q/ y. l7 V$ \! _（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。- o; g# t) ?& T
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
$ T2 r/ m: l9 Z5 M% L$ c5 z: [（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
% L, q6 t& c+ j/ C（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
; l6 {* H, r z8 l（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
1 s4 G3 Z2 f# S( i/ F7 F3 ~+ Y（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
" I6 D- |/ R: K: H3 N（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。+ }) s, G% l7 G# B4 x% ?
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
8 w! b( ^) @# E% u; y（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。4 `8 q, `- D/ `3 f
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
' t4 m1 J7 R$ x! h9 x3 K6药物相互作用
% v, F9 P( P$ K. D' @6 T5 j8 A   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
8 p& v K; i& ?8 z! m强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）： D* m0 O8 Z7 }+ K! m5 a
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
* |& u* w y" j! m' a, v强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：1 x# Z* d. d0 c2 E. o7 Q
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。% u B" \ b" _# i2 L5 a
7 临床有效率
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