本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 1 c2 \1 f5 R0 G6 F
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明5 @% l7 s; a' G" T6 }* C0 n
1简介
5 I$ Q" [# ~. p& k* f7 A达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
: s' | d. F* y7 Z& V2 ]1.1分子结构式# L0 I1 M7 _3 y; X# P% i% E( j; E
$ D0 c& J. P0 \; j4 _/ f( ?) c1.2分子量488.0 M2 h9 n5 B9 g0 o @1 [+ g/ `
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O; j* f* j z7 E8 D
1.4临床药形态 游离碱
8 u+ t. l' o% o8 ~4 e) w ]& L1 c1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)% k! q1 F- E6 Z" f% Y* S. n2 r
2剂量和给药方法- Z- `) u1 P, M
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。1 r, @' f2 S8 F `
3 药代动力学
& L. ` E Q7 K$ h$ p  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。$ G( c- ~: C8 p' e( x2 i( I
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
$ P& E! ~5 u3 g& H; O' C9 j( l(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
( f& d, e5 o* Q$ \6 i4 b- r1 Bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
; M( q T, r1 M( v. l% D(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)- g% M, X! {: ^) u: }. ^
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
0 \0 V# P- T% ` t" }% Y- d(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)+ D7 g8 S9 i( P4 {: o1 b7 d
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6" N' x1 t/ h' X0 i0 U* }( S
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
9 y$ R0 x" B( Xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=144 E( l4 i0 d2 @, g; Z
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors4 [9 d# S: `" l( u: w: i
(1期临床,已结束)) t# Q0 A/ g ~7 x
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
2 n2 V& l9 y! L5 i1 b( Q) |& s N(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)3 l" _ g- |/ y( g7 o2 p+ x
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
8 r9 B% }5 y& f) J( B2 z3 N(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
- u1 y6 F' q1 Yhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
3 y7 {+ s6 h' k9 \$ X5 副作用和处理
: t( d9 m, n8 H$ a6 i5.1 副作用& q' `1 w. y; M2 r5 J3 P, ~+ z
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理" B+ `: k; d1 x: n/ M2 _7 f& O
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
+ y' w; M0 K/ @; ]( r9 j0 p1 [注:易蒙停的使用3 C6 J$ ~* S5 C% L3 r4 D/ Y
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 D* K" P) z, q; b- Z
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。9 x; B. ^6 _$ L+ b0 o
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
+ q& o0 D2 Z1 B f6 Y% f2 _注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。/ K' D" t# F' y
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
4 g# c6 Z h4 k2 V4 G0 i- V( s(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
# I8 e& n. W$ C$ ?轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。, W. k* E4 D5 ]! ^
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
6 V, U ~: S0 g5 J; v(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
; p7 d% @ m) b保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。* D$ Q% F% u( @9 Y: Y1 a J9 k
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
1 \1 n; w, @3 `% T# j! y上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。" F. H+ Y& p; R
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
9 f6 n0 C* D0 B2 ?(7)便秘:火龙果、杜密克等。; P% `2 V- d9 \3 F0 E* [' `8 o
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
5 U# S6 b# D, b8 S; c$ u; V7 t. U! g(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
; ^4 s4 c% x, D9 ](10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。$ L4 Q8 [8 p1 y% y; x) m/ i
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
& a, ], X) [9 M f" G* Y) T+ j% u(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
; \3 Z5 K+ n$ L- ]" Z% k2 ^4 J; R/ [(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
$ @7 y$ E+ l/ n(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
7 j8 Z* E1 T9 C* k$ B/ b(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
5 U- c. y; @* n: t1 ?- R. \6药物相互作用
. U- U- {" g9 D+ |2 Y   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
e0 F0 Q2 x. ~& I强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):8 _7 e0 G, s2 ], }/ C
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。( L! \1 P& L. q$ ^! s& G( b
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
( ?3 R+ j0 c. A, a' j" b利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
5 Z, n2 |6 Y& ]" N7 r( o* t7 临床有效率# |) [- Z7 z1 z: a8 c+ N3 Q" i$ O: I
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