本帖最后由 好梦成真 于 2015-5-14 22:28 编辑
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通过基于疾病、基因与药物联系图（C-Map）的系统方法鉴定上皮细胞间充质转化抑制剂
Identifying Inhibitors of Epithelial-Mesenchymal Transition by Connectivity Map–Based Systems Approach
中文摘要:
背景：上皮细胞通过上皮细胞间充质转化（EMT）获得间充质细胞表型，被认为是肿瘤转移多步过程中的一个早期事件。因此，对EMT予以抑制，可能是避免转移的一个合理策略。方法：我们采用一个由转化生长因子β（TGF-β）诱导的EMT细胞培养模型获得的全基因表达谱，对可能的EMT抑制剂进行了鉴定。我们使用的公用数据库（www.broad.mit.edu/cmap）包括多个不同细胞系对各种药物反应的基因表达谱，由此推导出由疾病、基因与药物联系图（一种模式匹配工具）获得的EMT基因表达谱的负相关性。结果：对鉴定化合物的实验性验证表明，雷帕霉素作为一种新型的TGF-β信号转导通路抑制剂，与已知的TGF-β信号转导通路调节子17-AAG共同作用，完全阻断EMT及相关的迁移和浸润表型。鉴定的另一种化合物——LY294002显示出对间充质细胞标志物、细胞迁移和浸润具有选择性抑制作用，而不影响E-钙粘蛋白表达的缺失或Smad磷酸化。结论：数据表明与17-AAG和LY294002一样，雷帕霉素是一种新型的TGF-β信号调控子，可以用来抑制EMT。该研究证实了一种鉴定复杂生物学过程新型调控子的系统方法的潜力。
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<两不同分子共同抑制肿瘤效果更佳“比如XL184+VEGF抑制剂” >
近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。
领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心（Helen Diller Comprehensive Cancer Center）和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略，但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。
在这项研究中，科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小，并抑制了癌症转移。
McDonald 说：“这是一种组合方案——取两者的协同作用。你将2与2相加，得到的结果就是10。”
两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET，它与导致致命性癌症的两个重要过程——肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。
目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中，其中一些已经上市。例如2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。
然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后，FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长，而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。
“我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效，而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效，而后期却无效，”McDonald说。
两年前，当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤，还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长，侵入到周围组织，甚至扩散到其他器官，这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。
McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现，并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中，McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和VEGF能够更有效治疗癌症，不仅减缓了肿瘤的生长速率，还抑制了肿瘤侵袭和转移。
他们检测了两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。
McDonald表示，这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证，或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。（来源：生物通 何嫱）
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ppp007 发表于 2013-1-21 18:57
为啥用辛伐他丁呢？
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我查赫赛汀耐药机制的资料，论文提过其中一个机制是PTEN基因突变丢失或减少导致HER2下游信号通路持续激活导致赫赛汀耐药。辛伐他汀在动物实验中能增加PTEN的表达，当然这是动物不是人。肺鳞癌也有不少比例PTEN基因突变而导致EGFR TKI耐药的，这个就有临床实验了，特罗凯联合辛伐他汀能增加对鳞癌的有效率，这提示辛伐他汀的确有可能增加人类PTEN基因表达。
此外临床实验表明辛伐他汀能增加骨密度，这对骨转和接受内分泌治疗的病人应该是有好处的，辛伐他汀也保护心脏，HER2 TKI伤心脏，吃一些也好。
最后根据一个流行病学调查，他汀类药物能降低10%乳腺癌病人死亡风险。
2992联合辛伐他汀，老马家治疗肺鳞癌就是这样的，至少没有不良反应。
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依维莫司是mTOR的抑制剂，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。
2011年5月6日，美国食品与药物管理局（FDA）发布公告，批准Afinitor（活性成分：依维莫司）用于治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位（转移）的进展性胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）。
在胰腺中发现的神经内分泌肿瘤生长缓慢，并且很罕见。据估计，美国每年新发病例少于1000例。
“得此癌症的患者有效的治疗选择很少”，FDA药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Pazdur博士说。“Afinitor已经证明可以减缓胰腺神经内分泌肿瘤的生长和扩散。”
1项纳入410例转移性（晚期）或局部晚期（无法通过手术切除）患者的临床试验确认了Afinitor的安全性和有效性。研究中，受试者被分配接受 Afinitor或安慰剂（糖丸）治疗。该试验旨在衡量患者疾病扩散或恶化前的生存时间（无进展生存期）。结果显示，Afinitor治疗的患者无癌症扩散或恶化的中位生存时间为11个月，相比之下，接受安慰剂治疗的患者为4.6个月。接受安慰剂的患者如果病情恶化，可得到Afinitor治疗。
使用Afinitor治疗胰腺神经内分泌肿瘤的患者中，最常见的副作用包括口腔炎、皮疹、腹泻、疲劳、肿胀（水肿）、胃（腹部）疼痛、恶心、发烧和头痛。
Afinitor还获准用于治疗肾癌（晚期肾细胞癌）经Sutent（舒尼替尼）或多吉美（索拉非尼）治疗失败后的患者，以及无法经手术治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（一种脑部肿瘤）伴结节性硬化（一种引起身体多个部位肿瘤的疾病）患者。
Afinitor的另一个商品名为Zortress，被批准用于成年患者预防肾移植后器官的排异反应。Zortress在这些患者中有不同的安全性。
注：依唯莫司-everolimus-Afinitor-RAD001 同样的药物。
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依维莫司很厉害，不要按10毫克标准量吃，那是老外的标准，老外个头大很多。7毫克已经很大强力了，如果不行，就5毫克，再不行，就4毫克；吃一个月已经足够，宁愿过几个月再吃，切勿一口气吃几个月，那是非常危险的，一场大感染就致命。依维莫司可清扫缺氧因子，缺氧因子增多后，肿瘤可以不用血管也能进展，这就等于抗血管生成药变得无用，所以即使依很厉害，也是用用才好。
我用过，5毫克依维莫司+250毫克易瑞沙。比单药易瑞沙有更好效果，但口腔溃疡非常严重。 |
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