有吸烟史的NSCLC患者，使用这类疗法可能获益更多？

作者：淼淼

在全球范围，表皮生长因子受体(EGFR)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)患者中最常见的肿瘤驱动基因改变。在我国非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变则更为常见，占到大约所有非小细胞肺癌患者的40-50%。

小分子靶向药EGFR TKI的问世为EGFR阳性NSCLC患者的临床诊疗带来了革命性突破，使患者获得了更长的生存期。

然而，大多数最初对EGFR TKI有反应的患者会不可避免地产生耐药性。为了进一步提高EGFR TKIs的疗效，肺癌研究者尝试了将不同作用机制的药物联合使用，其中研究最为广泛和深入的便是被称为A+T模式的EGFR TKI联合抗血管生成药物治疗。(此A+T模式与以往我们所了解的A+T不同，指anti-angiogenic agent plus EGFR-TKI即抗血管生成药联合EGFR TKI。而以往A+T指的是阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）+特罗凯，包括后续的新A+T指的是阿瓦斯汀联合泰瑞沙。)

NSCLC中EGFR抑制的一个潜在的互补靶点是VEGF（血管表皮生长因子）通路。VEGF和 EGFR 介导的信号通路使用了相同的下游信号通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径），这导致两者存在一定的相互影响。

EGFR 和 VEGFR 相互干扰及抗血管生成药物作用机制

此前有研究发现，EGFR突变的非小细胞肺癌细胞表现出VEGF上调，这表示EGFR突变的NSCLC患者可能是一个高度依赖VEGF的亚群，可能受益于EGFR/VEGF通路的双重抑制。同时给予抗血管生成药物和EGFR TKI可以协同抑制两个不同的对肿瘤生长至关重要的途径，从而产生额外的临床效益。

除此之外，ARTEMIS、NEJ026等研究也证实，与单用EGFR TKI相比，A+T模式能够显著延长部分肺癌患者的无进展生存时间、肿瘤持续缓解时间。

但之后有研究发现，并不是所有的EGFR突变患者都可以在此类联合治疗方案中获益。在2021年欧洲临床肿瘤学大会上，BOOSTER研究的亚组分析表示，与单用三代EGFR TKI奥希替尼相比，奥希替尼联合贝伐珠单抗在吸烟组与未吸烟组的疗效存在很大差异。

因此，上海长征医院肿瘤科团队开展了一项荟萃分析，针对EGFR突变的肺癌患者，探讨患者的吸烟史对EGFR TKI单药治疗和靶向药物联合抗血管生成药物治疗疗效的影响。

在最初的文献搜索中，研究人员总共确定和筛选了926篇文献。最终纳入了8篇文献，其中包含7项临床试验，共计1452名EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者。

其中4项试验研究了第一代EGFR-TKI加抗血管生成药物(3项使用厄洛替尼，1项使用吉非替尼)，3项研究了第三代EGFR-TKI(奥希替尼)。

关于抗血管生成药物，其中5项使用的是贝伐妥珠单抗，2项使用VEGFR2-TKI（分别为雷莫芦单抗和阿帕替尼）。5项试验评估的EGFR-TKIs加抗血管生成药物作为一线治疗的疗效，而2项试验侧重于二线治疗方案。

研究选择流程图

首先，研究评估了A+T模式与单用EGFR TKI相比在不同吸烟状态人群中的疗效差异。

在吸烟人群（现在或既往吸烟史）中，与单用EGFR TKI相比，A+T模式能够显著降低40%肿瘤进展风险（HR=0.60，95%CI 0.48-0.75）；而在非吸烟人群中，与单用EGFR TKI相比，A+T无法显著延长患者无进展生存时间（HR=0.92，95%CI 0.68-1.25）。

A+T模式与对照的无进展生存分析。吸烟者(A)和非吸烟者(B)单独使用EGFR TKI

随后，研究者对比了A+T模式在吸烟人群与非吸烟人群中疗效差异，结果显示：与非吸烟人群相比，吸烟人群使用A+T模式能够显著降低32%肿瘤进展风险（HR=0.68，95%CI 0.51-0.91）。

吸烟者与非吸烟者EGFR TKI加抗血管生成药物治疗的无进展生存期(A)和总生存期(B)

这是第一个比较EGFR TKI加抗血管生成药物治疗有或无吸烟史的EGFR突变NSCLC患者的荟萃分析。我们可以看到，吸烟人群更能够从A+T治疗模式中获益，尤其是无进展生存期。

那么，吸烟人群获益更多的原因是什么呢？研究人员在文章的最后表示，吸烟人群的获益可能与吸烟诱发更多的肺癌基因组突变有关，其中诱发的突变就包括TP53。而此前曾有研究表示，EGFR突变的NSCLC若同时存在TP53突变，则将会对EGFR TKI的反应较差。

无论是传统的放化疗时代或是当前的靶向治疗、免疫治疗时代，筛选治疗优势人群一直是肿瘤学研究中的一个重要问题。尽管这项研究提示有吸烟史A+T模式的疗效要优于非吸烟患者，但作者在这里强调，这项研究只可作为有吸烟史EGFR突变NSCLC患者的一种治疗方案参考，而非吸烟的理由。吸烟百害而无一利，尽早戒烟才是良方。