KARS再爆新药数据，控制率高达75%！

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尽管目前免疫抗癌疗法等新方法发展迅速，前景光明，但小分子药物在抗癌领域的地位仍然十分重要。癌细胞内经常会出现蛋白质的异常表达，进而调控癌细胞的各种生理病理行为，设计小分子药物特异性地与关键蛋白质靶标结合并控制其活性，成为一种可靠的抗癌策略。

近日在国际肺癌会议AACR-IASLC上，KRAS难治靶点又报道了新药RMC-4630的临床研究数据，这是继去年AMG510及MRTX849两药问世后，成为第三个备受瞩目的KRAS药物。

SHP2和KRAS

RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂。

SHP2是一种在白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤等多种癌症中发挥重要作用的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP），会被癌症中一些过表达的蛋白所激活，例如内皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），继而促进肿瘤生长。同时，SHP2是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖。

近几年的研究也证实了这个观点，在KRAS突变的肿瘤中，调节蛋白SHP2是合适的药物靶标，并且最近开发的SHP2抑制剂对这些肿瘤有效。

在临床前研究中，具有缺陷KRAS蛋白的小鼠，如果也缺失SHP2蛋白的话，那么这些小鼠不再发生肿瘤。因此证明SHP2对肿瘤形成至关重要，并且SHP2可能也是攻击性KRAS肿瘤的关键药物靶标。在小鼠模型中使用开发的SHP2抑制剂时，现有的肿瘤生长得更慢并且更容易被控制。

MC-4630作为SHP2变构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。

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新药控制率达75%

美国癌症研究学会-国际肺癌学会(AACR-IASLC)上公布了RMC-4630的临床试验前期数据，共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR（疾病控制率）为67%。对于KRAS G12C突变患者，DCR达到75%。

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安全性方面，相比每日给药，间断给药极大的提高了可耐受性，3级及以上的血小板减少、贫血、高血压、转氨酶升高等AE（不良反应）显著降低。

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RMC-4630治疗KRAS突变非小细胞肺癌展现了一定的疗效。除RMC-4630KRAS之外，靶向药还有AMG510及MRTX849。

知识拓展：AMG510

AMG510是首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C的口服抑制剂，其研究结果被广泛关注。

在WCLC 2019上公布的AMG 510数据显示，AMG 510在具有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中表现出了良好的疗效、安全性和耐受性。

该I期研究共招募了76名接受过既往标准治疗的局部晚期或转移性恶性肿瘤患者，其中携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者34名。

在23例可评估疗效的患者中，13例接受了960mg的最大目标剂量，其中7例（54%）在1个以上时点实现部分缓解（PR），6例（46%）疾病稳定（SD），疾病控制率100%。

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在2019年ESMO会议上，更新了AMG510治疗KRAS G12C突变的结直肠癌和阑尾癌的相关数据。

在55名能够评估疗效的患者中：有29名结直肠癌患者，其中12名结直肠癌患者接受了剂量为960 mg的AMG 510治疗。1名患者达到部分缓解，10名患者达到疾病稳定，疾病控制率为92%。在2名能够被评估的阑尾癌患者中，1名达到部分缓解，另1名疾病稳定。

同时，AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS G12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合。

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因此，RMC-4630与AMG 510双双联合，准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索，希望这项临床试验能给KRAS突变患者带来更多的惊喜。

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