一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车



HER2阳性是什么样的乳腺癌？



8 `/ Z. T* f$ y7 H; Z每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
  }9 S! U7 u2 ]; B' T3 C+ a
1 c  s/ J( ~& U( ~! _/ R
9 I4 i. r. R1 O8 G& p3 f, @
# ~# T  c, R/ O8 w* z/ i. n+ D9 Q9 O# CHER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。

7 J" S. N, P8 A  m5 _' o$ [) W
HER家族成员，图源作者
0 i& g( ^* P2 p, q/ w* Y
* h# n$ J! z/ d0 B" M

HER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
  a" h$ V# h! g- s
: W4 l) q, d2 e
, m) p) d- {+ y5 J2 G8 K图源作者
" W1 N" j- S% [7 F
$ G: {& B- B. [% H0 o
7 C/ S: w6 P8 D+ _
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。

" C+ }* y  I5 X0 j3 H
( u" W& q3 Y: n6 F! l$ K
; R- G* E5 p+ ]* F3 a& g7 rHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。
( {0 Q6 g8 F9 F5 ?  o  T
! i9 p0 R" Q5 e$ C: ~) h

常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。

当IHC显示3+时，HER2阳性
3 ^4 }  w) c6 a# v( p
- p0 X6 w* J8 L6 O/ q- ^: m' O7 L& ?当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
( P0 J. E2 k1 I1 C% H& w% O
7 v! q" `; e* `: I/ L( e* H' _当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）
$ `& O' @" C9 L) [# U* x
5 V( }; G4 m$ ]& N, V7 h$ Y2 L
$ X8 I1 i! V6 @6 e  O$ J) Y, O: R
# T; p  ~" u6 @& HHER2阳性乳腺癌的靶向治疗
7 N4 G- b9 j% f

2 E8 n9 u& S' Q% e
, Z6 p( I; z9 \/ A% l在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。


1 n* P2 [) {, d! I1 d- G
( ~* B1 s: F3 Z  D3 y  w% r但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。
% |, E! F  @* m8 u% W
" p# _8 W) j8 E& [, J2 j  f6 z. I
5 L$ v7 X, J* p' j
这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
7 }5 k- T  Q: i
! t' y5 f' o; V9 [3 U: o4 b
" G' ~9 i5 u; _; S6 i4 B
“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。



/ g8 F) [. c; R6 p8 _; g. y! F那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？
" Z! ?' r0 @3 r2 a& R3 ?% [

+ y9 R7 w; ?/ O" j* H1 I
基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
. Q9 h. D* @4 C, w- X


HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。

2 h* K( ?& u" ~. A6 c
& B# `* A2 l) K) K# J8 z( L) }4 m图源作者
  Z  T5 j9 q) M: A


赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。



" }* r9 @& D' C* N0 m8 Z. f与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。


# t8 r" ?! C7 b4 {: V# O2 Y
5 d7 n+ h: V) e: u! o: l7 v但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？
4 D! n- U# B+ T  x! i+ y
" w- {: R+ r- g( I
/ c$ T. `2 s  ]
原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！


& v5 m- Z1 x" D
如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。
9 O3 W; Q0 J+ N: E

* a. ~5 i: L8 b6 p/ ~
; U8 M4 J' C$ EHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。
/ T8 q& I) W! v2 p


, j: a  K! ~- I' I因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。
. v+ O3 A8 u% w; A$ A5 A5 O) E$ V
# n# a$ i2 k# W; T0 F. X. M
图源作者



而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。


. |; r0 l0 I3 E. Y6 V3 m& w
“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。



  {, c& U  [' m" Q' m+ a/ J+ `2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。
3 r! y: x) t9 K4 [2 E  a+ V

2 w4 X/ s5 c$ c7 I/ a
帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。



6 j. {# V3 s* N- V% @4 C% x加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。

( d+ B: I( k! Q* T

; ^+ m! M5 M0 o! a9 g+ |+ T0 s实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。
" x. w! u4 ^. e7 Z
' U) c" l' Y4 P

注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。

: A  h: Z3 u7 `  B) K! B

7 Z+ C% Y' c- D# j9 \: v, d
评价与总结

1 q: m1 ?6 ?7 i: [

  ]# S) b1 N, }* D) ]0 h% w靶向药物不是无敌的，它也有弱势。
6 w. o  z3 N% N: w9 I% H$ W3 O0 }
6 f& d- `6 f5 d: r' [

9 a" z9 @# B! C" ~, n" f' b5 @一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；


/ n2 K" A3 _1 m" X4 e3 L0 p& K  \# R/ O
/ U( x. D$ o& }2 F. {, x二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；

4 ?3 V9 g8 B$ N( M3 V0 W% h9 ^

5 Z' H" K  a+ a8 P, \  T三是治疗效果有限。
2 |# `8 R7 k7 }' p6 b% [# ]; J
: z% ?: ~0 f% h7 g; a6 [3 Q
6 M5 G7 @2 c5 n% E
尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。



注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
6 F' |; o" n" Y+ L" T0 g. w" x3 E

% [) a+ Q  y2 L- t
数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。
0 V/ l) s: ?) s( m; p
5 f' x: U3 g3 l8 x7 l9 m+ Q2 c3 K/ n

而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。
) q7 K3 M" _- P1 Z- v. e; T


因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。
& t8 _( z( h. @. L  F5 X& [


癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
/ U4 e+ j  q$ M# o' v


2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。
/ D. H# E0 P, O/ ^) o
: ?) _( I, ]0 r$ [7 k& k, M$ Y6 r
5 z# ~5 p  Y% @( c6 i2 Z
参考文献

[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019
- l# D! X! Y2 C: S; ~. _% j
" |9 h3 z! q9 @9 \6 p[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
/ v2 u( S* L/ H( \9 {/ M* |6 k2 w' p6 k
[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
& F8 {7 l% o: c9 f8 p
[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).
4 [  \5 v( N$ O8 A* {5 Y
" F5 H' R7 t) w  [! d' J/ @