一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

7 i4 {" i  Z* W作者：小车

# z8 ?" A8 p$ J6 L# t1 x# l. N

0 Y6 \! v  w' p; b8 z8 d' ]HER2阳性是什么样的乳腺癌？


' B3 r- @6 `/ h5 s
2 P' e' c, V4 X每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
1 I' J- f( p: w, B) A: s! |# w0 t- F
! M9 |& b2 k7 u' h% J8 m/ P! q9 |

  W+ |2 V3 M; O2 N6 B- K, l2 X7 l6 sHER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。
) A! N1 V  F. Z# B+ p4 @, v

HER家族成员，图源作者
  N) o+ G* ^$ u# U3 D7 f6 M
" m; a* f" F& C' d/ _. L
: j; ^! A4 ?2 V+ n9 o, {! ~5 m6 n$ w8 d
) y8 u! A4 y) DHER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。

8 ?$ b6 v0 D9 t9 D
图源作者
3 B" p+ |/ Y) V/ ?% D. _
+ j3 T$ k* ^3 z! L% F* A2 G' x( L
2 q8 m2 V0 L+ f& e
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
8 g  s  [6 d% ]5 U" B, _) M: a


Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。

) Q- B9 O/ K7 m6 `! q( e
' C1 ~4 {2 p5 `6 d9 O( a( i- k- r
常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。

! ]1 B* G; i5 m) B7 g, I当IHC显示3+时，HER2阳性

) v3 n1 [4 I$ f当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
$ _. f0 o9 H2 h3 y: z
当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）
% b# ?+ Q! J* k3 C) n3 X
3 d7 p- N/ {+ F6 e! W9 k

* k( K& z6 W. N/ H6 fHER2阳性乳腺癌的靶向治疗

) {$ j, d3 v9 }1 g
2 Y2 q* |- G7 }6 Z
在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。


7 A: V  o1 s6 y2 I) J5 @
但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。
4 B- P- j9 h5 U) Z
# R5 @8 |% R% s* r

这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。

: Y) L) T6 x8 A0 E/ @1 D- G
* z6 z2 s4 e* z: ~# }
“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。
" h- u4 I1 e" O' w

/ t/ E/ w" H8 y3 h. y7 |$ ?9 S! \
那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？

$ Z% y; W* }4 x/ e. O) x' O/ \
5 _" }* e" e7 |0 Y
1 D, q- w- ]+ r+ }, p7 _) ]基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。



HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
8 n0 T: W( G% Q$ [/ Q5 |) w9 _: T' `

图源作者


, e# P( ^/ M; ]; [& Q
赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。

2 s/ a, ~) ]$ r. c- m/ K! ]* f6 O

与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。

& R; Z; h% p$ j
/ z' T3 I# _& n# c$ [3 q5 c+ u
4 J# A( Z/ P' \: I但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？
+ A! J; n% u' |" V2 ~2 l, K6 |
. h0 Z- p/ C" b- R. P2 D- ]9 v
9 Y3 u! h# Z% V: N9 x8 Z. H- {
* o4 I1 t% `4 e  O9 N8 w原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！
2 W$ [, y. d  x* G, u% o7 ]& ?


! }- n' j% d8 q( u" J# |. m如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。
" ~8 N1 j/ v" I1 q

2 I% ~5 F4 D3 Y) E' A
HER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。



8 i( h3 Q& ^, G% G因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。


图源作者
4 k# Z- ?  [  ^


9 k( x, M- S' h2 ]而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。



“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。

- W+ Z) [, B7 u) Q9 U
1 e/ v, A( ~4 P' K' @1 v/ T) y
2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。
4 \6 s' |3 r+ [* ]( e/ @4 E


' a0 U8 Z+ R" W) U帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。
4 g2 n( }* y1 L) x- j; H7 p: h: O
- B* n; `" i$ _- H, o) w1 q) [' o
- \$ ^0 \4 ^0 Q* Q8 ~0 o- h  i  M4 m
+ i6 P$ D; c" F' `加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。
% @4 m' t8 F' m
( e* V4 o7 W1 E

6 B# I7 x/ R' L4 M实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。
7 Q/ \% ?3 J- }. c+ z1 o; O

* x6 q4 g8 ^0 W0 v7 ^- I& s! i
注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。


8 n9 e4 D7 L* o. H

评价与总结


* \  e# }2 F( E  g( n  l
靶向药物不是无敌的，它也有弱势。


; X" }; t. [/ u- z9 i% u, |
一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；
0 f6 {8 |' I: }* @


. ], x2 S' j- g二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；



三是治疗效果有限。

0 W$ _8 M0 i/ L! [

尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。
: T7 {; V' N) ?6 W' b8 F
3 [& d" P' I! ~! O* t
6 d* N$ s4 n6 b
$ C- J: y  A7 A: l3 r* h" W注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存

. ~$ ?: I4 `- r; n

数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。
; h/ e" O: i; E, w3 y$ L

: F: C6 |. [3 ~& f' k
9 j) o- v: P% f8 `$ e' G- l$ m而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。
8 q2 k0 k+ S% S/ w
5 f1 G0 c/ j$ v
) q  a. Y, u) q0 W
因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。

! L$ x9 a' j$ h
( i+ R: N2 K" ^) x, l4 U9 E
+ D( ]3 t6 z3 D+ k! P8 X癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。

/ Q1 E& I  }$ i; Z1 \& Z
! D$ h: O8 g+ L
& V2 W3 C! T5 B6 |1 B2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。



: F! j, n1 f. _# U# k参考文献
3 N& X1 ]" _4 x6 }4 h  B
[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.

7 C0 z- R4 l* D0 V[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).