请问糖糖家的贴子链节？
康来 发表于 2018-11-26 10:01
请问糖糖家的贴子链节？
http://www.sohu.com/a/212227183_678013
本帖最后由 keenman 于 2018-11-26 14:08 编辑
关于AP26113联合爱必妥的必要性，和其中爱必妥有可能的机理，在2016年5月份我和国际上首个EGFR四代药EAI045的研发人员云彩红教授交流的时候，他在讲解关于爱必妥和EAI045的联合使用时，爱必妥所起的打开DNA缠绕链的作用，我觉得可以用于AP26113联合爱必妥的机理里。
第一个抗T790M/C797S（该突变对WZ-4002、CO-1686和AZD9291耐药）的新一代抗耐药性肺癌异位型抑制剂EAI045（第四代药），从瀑布图上看，EA1045只是和西妥昔单抗联合使用时，才能发挥出较好的疗效，单独的EA1045几乎没有效果 之所以要联合爱必妥，主要原因是EGFR在人体内是缠绕在一起的，只有一侧靶点能被EAI045结合，所以在体内最多只能发挥出一半的抑制作用，另外的一半靶点因位阻的原因没有暴露出来，不被EAI045攻击。而爱必妥的一个重要作用是可以在体内把缠绕的一对EGFR打开，将两个靶点都暴露在EAI045的攻击范围内，因此EAI045和爱必妥联合使用取得了很好的效果。而9291之类的和爱必妥联合使用则没有这种效果，甚至会降低9291的效果。
keenman 发表于 2018-11-26 14:06
关于AP26113联合爱必妥的必要性，和其中爱必妥有可能的机理，在2016年5月份我和国际上首个EGFR四代药EAI045 ...
一、恐怕“爱必妥所起的打开DNA缠绕链的作用”的机理有待商榷。
EGFR基因位于第7号染色体短臂上，两条染色体纠缠在一起，就象2条单绳纠缠在一起，两条染色体上都有EGFR，也就是一对EGFR。如果把这条双绞绳泡入EAI045之中，怎么可能只被EAI045攻击到其中一根单绳？
二、当初曾以为EAI045是C797S抑制剂，现在似乎要修正。
从图中看：
1、EAI045无法抑制“EGFR+T790M”，进而也无法抑制“EGFR+T790M+C797S”；
2、EAI045的作用有可能是抑制“T790M”，进而大幅释放爱必妥对“EGFR”的抑制效果，所以“EAI045+爱必妥”对“EGFR+T790M”明显有效。
3、可能后增加的C797S对“EAI045+爱必妥”影响小，所以“EAI045+爱必妥”对“EGFR+T790M+C797S”也明显有效。
三、对于“9291之类的和爱必妥联合使用则没有这种效果，甚至会降低9291的效果”的说法，我有2点看法：
1、如果只是“EGFR+T790M”，那么单药9291就可以。不知道谁会在9291有效的时候再联爱必妥？
2、如果是“EGFR+T790M+C797S”，那么“9291+爱必妥”中的9291估计由于C797S的存在而上了也白上，而靠其中的爱必妥还能有些效果。
不太懂深奥的理论，从糖糖家的实战效果来看，9291耐药后，用易加AP有效果，这就说明AP对T790及c797s都是有效的，而易对EGFR的打击在这时对AP有增效作用。这样看来9291+AP似乎是一个不错的组合。
不过仅有糖糖家的易+AP的案例，希望能看到更多的实例。
谢谢，对我们很有用。
康来 发表于 2018-11-28 17:59
不太懂深奥的理论，从糖糖家的实战效果来看，9291耐药后，用易加AP有效果，这就说明AP对T790及c797s都是有 ...
糖糖家开始时的“易+AP26113”，效果不够强，问题在于AP26113的常用剂量达不到抑制T790M所需要的剂量，抑制T790M的力度不够，所以效果不够强。
糖糖家后来的“AP26113+爱必妥”，爱必妥对付“EGFR+T790M”尚可，再加上AP26113剂量可以有效抑制C797S，效果才强出不少。
由于9291抑制T790M的力度比爱必妥强，我个人怀疑“9291+AP26113”的效果强于“爱必妥+AP26113”，这需要更多的病例来验证。
谢谢分享，准备试一试
那如果是没有T790，只有19突变加C797S 是否易瑞沙加AP就可以了
琴琴 发表于 2018-12-1 08:38
那如果是没有T790，只有19突变加C797S 是否易瑞沙加AP就可以了
如果这个图反映属实的话，C797S不能阻止2992、易瑞沙、特罗凯抑制19突变，但C797S能阻碍9291抑制19突变。
也就是说，如果仅仅是“19突变+C797S”的话，单药2992、易瑞沙、特罗凯都可以对付，而9291不行。
实际是否如此仍需要有病历验证，比如实际当中AP26113对EGFR和T790M并不够强，和图中反映还是有差异的。
如果实际当中易瑞沙已经耐药，又仅仅检测到“19突变+C797S”，这时“易瑞沙+AP26113”也是应该考虑的方案之一。