在普通民众的认知里,肾癌不具有遗传性。但在实际临床工作中我们发现,少数肾癌患者会呈现出家族聚集现象,这些患者的父辈或者兄弟姐妹中大多有肾癌患者,我们称之为遗传性肾癌。根据中国肾癌诊疗指南提供的数据,遗传性肾癌约占肾癌总数的2%~4%,发病率虽然不高,但由于我国病人基数大,所以还是要引起足够的重视。为此,与癌共舞论坛特别邀请肾癌方面知名专家上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科张进教授,对遗传性肾癌诊疗知识进行科普。
此外,还有结节性硬化症(TSC)、遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征(琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌)、Cowden综合症(PTEN错构瘤综合症)、遗传性BAP1肿瘤综合征(BPA1-TPDS)、MITF家族性肾细胞癌、甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合症、3号染色体易位综合征等类型。
与癌共舞论坛:
诊断明确后,就要回归疾病管理的重点:治疗。与散发性肾癌相比,早期遗传性肾癌的治疗原则有何不同?
张进教授:
散发性肾癌通常具有发病晚、单肾发病、单病灶、较易发生转移的特点,因此散发性肾癌治疗原则是:早发现、早诊断、早治疗,尽量做到体内无瘤。
对于遗传性肾癌,我们的治疗原则有两个:一,适时干预避免肿瘤转移;二,尽可能保护患者肾功能,以延缓患者开始透析时间。但在临床操作中,我们又会根据遗传性肾癌的转移风险选择最佳的治疗方案:
与癌共舞论坛:
知道了遗传性肾癌的治疗原则,那么治疗方式主要有哪些呢?
张进教授:
遗传性肾癌的治疗方式主要有以下几种:
第一,等待观察。对于VHL肾癌、BHD肾癌及HPRC肾癌,由于其分级较低,生长缓慢,且不易发生转移,因此我们要最大程度的保护肾功能,一般选择3cm作为干预的界值;肿瘤最大直径小于3cm,建议等待观察。
第二,手术治疗。外科手术是仍是治疗遗传性肾癌的重要治疗手段,保留肾单位的手术(NSS)为首选,复发后仍可手术治疗。近年来发展的CT血管造影和三维重建技术,能够清晰显示段间血管的解剖、肾癌的节段性定位、是否存在动脉畸形和肿瘤与肾门血管、集合系统和肾实质的关系,从而帮助制定肾部分切除术方案,有利于术中控制肿瘤血管,避免肾脏集合系统的损伤,最大限度切除肿瘤。
NSS是在维持肾功能的同时降低转移风险的有效的治疗方法。以VHL肾癌为例,有文献报道对于大于3cm的病变,NSS在保留肾功能的情况下,10年生存率高达81%。这样一种治疗策略在能够达到5年76%及8年20%的无复发生存率。【2】 同时对于术后复发肿瘤,再次行保肾手术切除往往是必要的、可行的。
需要说明的是:1,对于肿瘤较大或侵犯肾血管,可能需要进行全肾切除术。2,对于HLRCC、MITF、BAP1等高侵袭性肿瘤,要尽早进行外科干预,首选根治性肾切除。
第三,射频消融。鉴于消融治疗在散发性肾癌中已有成功应用,特别是经皮CT或MRI引导下能量消融技术具有创伤小、恢复快、可以反复治疗的特点,能量消融技术在遗传性肾脏肿瘤中也逐步得到应用,对小于3-4cm外生性背侧肿瘤,效果较好、安全性高;有些部位术后并发症或肿瘤残留风险较高。
与癌共舞论坛:
在临床工作中,有些患者在初诊时就发生了远处转移,对于晚期患者,主要的治疗方式是什么?
张进教授:
遗传性肾脏肿瘤因为各自不同的基因突变,造成不同的肿瘤细胞内信号通路的改变。对于晚期病人,部分肿瘤分别有针对性强的药物治疗。
VHL肾癌,目前主要用药为TKI类药物如培唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼等,对VHL肾癌及VHL肾外表现如胰腺损害、中枢系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤等均有不错的控制肿瘤的效果。另外,2020年ESMO会议报道了HIF2a抑制剂MK-6482治疗VHL肾癌的II期临床研究,取得了令人鼓舞的结果:入组61例VHL肾癌患者,中位随访时间68.7周,91.8%肾癌病灶缩小,ORR为36.1%。【3】研究数据犹如一针强心剂,给肾癌患者带来了一丝曙光!
HLRCC,存在FH(延胡索酸水化酶)胚系突变,NCCN指南推荐贝伐单抗联合厄洛替尼作为首选的方案,最新报道ORR为72%。
HPRCC,C-MET为其致病基因,MET抑制剂可能会有比较好的效果。
与癌共舞论坛:
我们都知道,随访都是疾病管理过程中很重要的一个环节。对于遗传性肾癌患者来讲,我们该如何随访呢?
张进教授:
目前遗传性肾癌有十余种,一般根据肿瘤发生转移能力的不同分为低危、高危及可能中危三组。低危预后相对较好、高危预后差。
VHL和BHD属于低危
HLRCC、MITF、BAP1及SDH属于高危
其他属于可能中危
对于确诊的高危组遗传性肾癌患者,每3-6个月一次随访。
如果家族中先证者的基因异常被证实,对有风险的亲属应该行基因筛选检查,发现突变基因携带者,应该严密随访,包括对肾脏和相关脏器的影像学检查,有利于早期发现病灶。不同的综合征,随访不同:
VHL病,一般从15岁开始,每2年检查一次MRI或CT,评估肾脏、胰腺、肾上腺。
BHD综合征,从20岁开始,每3年检查一次MRI或CT,评估肾脏。
HLRCC,从8-10岁开始,每年检查一次MRI或CT,评估肾脏。
与癌共舞论坛:
在采访的最后,请张进教授对我们广大的患者说几句话。
张进教授:
随着外科手术设备和手术技术的改进,早中期遗传性肿瘤患者保肾治疗的成功率进一步提高;而基因检测能力的提高及各种针对性的靶向药物的出现,使得晚期肿瘤患者的治疗也得到了长足的进步。此外,目前常见的遗传性肾癌如VHL、BHD、HLRcc等属于单基因病,可以通过辅助生育技术,将基因正常的胚胎植入母体,获得健康的婴儿,从而在家族中彻底铲断此类遗传性肾。
通过张进主任的科普,我们对遗传性肾癌有了清晰的认识。并且随着分子生物学、辅助生殖医学、以及临床医学技术的进步,我们逐渐有能力对遗传性肾癌进行早发现、早诊断、早治疗,进而使遗传性肾癌做到可防、可治。
声明:
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展,不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批,相关临床研究可能缺乏中国患者的数据,资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考文献:
【1】顾方六.肾肿瘤.见:吴阶平.《吴阶平泌尿外科学》.济南:山东科学技术出版社,2004.889-917
【2】Steinbach F, Novick AC, Zincke H, et al. Treatment of renal cellcarcinoma 1nvonHippel-Lindau disease: a multicenter study. JUrol , 1995, 153 ;1812-1816
【3】Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, et al. Phase 1/2 study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol. 202038(suppl_6;abstr611). doi:10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.611