三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌的靶向治疗200907

三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌（Triple-negative breast cancer ，TNBC)占乳腺癌的15%，与基底样乳腺癌和BRCA1阳性乳腺癌（basal-type and BRCA1-positive breast cancer）在生物学行为上相似. 术前化疗应用传统细胞毒化疗药物如顺铂已证明TNBC是一个相对化疗敏感的肿瘤。最近的实验显示聚腺苷二磷酸核糖基化聚合酶（poly(ADP-ribosyl)ation polymerase ，PARP)抑制剂BSI-201和 olaparib在TNBC和BRCA1/2阳性的乳腺癌高度有效。　PARP是DNA修复酶，能对DNA进行修补的PARP酶等都是近代遗传学的发现。PARP是细胞凋亡核心成员胱氨酸天门冬氨特异切割酶(caspase)的底物。它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。

全新作用机制抗癌药olaparib结果发布

) h( j( j/ e9 H: _% G4 o·             最新一期的《新英格兰医学杂志》发布了一项Ⅰ期临床试验结果。该试验考察PARP抑制剂olaparib (AZD2281)用于治疗BRCA1 或BRCA2基因突变癌症（主要是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）的效果。研究人员对60名患者进行了治疗，其中22名携带有BRCA1或BRCA2基因突变，Olaparib的剂量由10mg/天逐渐增加到600mg，每日两次。这些患者之前都进行过其他治疗，但都没有阻止肿瘤的发展。19名确证的BRCA1 或BRCA2基因突变的患者在经过Olaparib治疗后，12名(63%) 获得了临床益处（包括放射学改善、 标记物反应或有临床意义的病情稳定（病情稳定4个月或更多）。9名BRCA获得了RECIST要求的治疗反应，一名患者反应持续时间超过76周。而没有BRCA突变的患者则没有获得客观的抗肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》很少发布这样小规模的早期临床试验文章，由此可见该结果的重要性。一篇评论文章称“这指明了抗癌药开发的一个新方向”。

Olaparib是一种PARP抑制剂，其杀死癌细胞的作用机制和现有的抗癌药完全不同。Olaparib是利用一种称为“协同致死性”的机制来杀死癌细胞。协同致死性的原理如下：PARPs 是一种由多种功能酶所组成的大家族，其中含量最丰富的为PARP1。PARP1在单链DNA断裂修复过程中起重要作用。PARPs被抑制可以导致单链断裂DNA的堆积，进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常情况下，这些断裂可通过同源重组双链DNA修复途径进行修复。而修复系统的关键成分就是肿瘤抑制蛋白the BRCA1和BRCA2。一个人的BRCA1（或BRCA2）的两个等位基因如果一个发生胚系突变，可以使这个人成年后发生多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险显著增高。因为另一个正常的等位基因只要发生一次突变或缺失（被称为杂合性缺失）就可使这个基因的全部功能丧失（二次打击），这样的细胞就很容易癌变。而患者的正常组织的细胞仍保留有一个正常的等位基因，因此DNA修复功能还具备。也就是说这种DNA修复功能的异常是肿瘤细胞所特有的。而PARPs抑制剂可以选择性的作用于肿瘤细胞。这是因为PARPs抑制剂可以导致单链断裂DNA的堆积，进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常细胞因为还保留有双链修复功能，因此细胞不被破坏。相反肿瘤细胞的两个等位基因都已缺失或突变，双链修复功能已经丧失，细胞最终死亡。上述这种作用机制被称为“协同致死性（synthetic lethality）”，需要两个事件的协同作用而导致癌细胞死亡。第一是PARP抑制剂使DNA损伤无法修复；第二是仅限于癌细胞的DNA损伤修复功能缺失。Olaparib就是利用 “协同致死性”的机制来杀死癌细胞，因此目前主要考察其治疗BRCA1（或BRCA2）基因突变癌症的效果。大约1/500的人会发生这种基因突变，这种人发生癌症的风险明显增高。Olaparib由阿斯利康的全资子公司KuDOS制药公司开发。

3 y: ?% D/ A' f产品说明书

- C/ B6 |4 z, y7 W. {6 tS1060 Olaparib (AZD2281)

信号转导通路:  细胞周期(Cell Cycle / Checkpoint) >> PARP >> PARP 抑制剂 >> Olaparib (AZD2281)
$ T- a) k+ f" ]# s2 C( @/ P1 d
' z8 }1 P% B6 s
% I; O* y3 D4 e. R7 a: P; X, Y! c+ T5 [技术数据:



* @  a9 g+ x; W7 t) X  u. ]1 s% B$ ~; R
分子量(MW):
, p! i0 U* Y+ L, J
434.46


0 Q( f8 a! L0 r, f$ o& K5 J

, U$ g- U4 L* Y- x% s+ h
4 v$ S" I( L/ _; ]9 L1 V化学式:
# [0 A5 S2 X  o( W: Q; J( H8 W

' E$ s6 r. F0 A4 {C24H23FN4O3



溶解度:

DMSO ≥87mg/mL   Water <1mg/mL   Ethanol ≥6mg/mL
3 s: X; M* X3 j3 X) F+ B  F' M
  I$ s; i" Z" K+ P" Y
$ N+ D. t1 r" u  W7 }8 t% B4 n
纯度:

>99%
4 l. k! D  k( O1 s2 B( i
9 b) U7 z2 J% v5 Y. p' }' w- l

稳定性:

at -20℃ 2 years
2 p  J7 h. w, \; L( @


# z' u: M( ?' G+ s7 A3 |CAS号:

763113-22-0
  ~: i' |' [3 M) g0 g% C


; H& _. z6 ]- N4 N# l6 z4 h生物活性
$ o5 O+ m, }7 T
0 S+ x  w6 r, e9 b2 f

AZD2281是选择性抑制剂，作用于PARP-1和PARP-2时IC50 分别为5 和1 nM。AZD2281抑制多腺苷二磷酸多聚酶（PARP，PARP是涉及DNA修复和细胞程序性细胞死亡的蛋白家族），且可抑制BRCA1 或BRCA2 突变。AZD2281抑制端锚聚合酶-1效果不大，IC50大于1μM。在SW620细胞中，AZD2281浓度为30-100 nmol时可以使PARP-1失活。与BRCA1-和BRCA2-高效表达的细系Hs578T, MDA-MB-231, 及T47D相比，AZD2281对BRCA1-表达缺陷的细胞系MDA-MB-463和 HCC1937尤其敏感。[1] AZD2281通过抑制PARP而阻断基本的切除修复，而有效抑制KB2P 细胞，这样可能导致在DNA复制时由单链断裂变为双链断裂，由此激活BRCA2依赖的复合通路。[2] AZD2281处理乳腺癌Brca1-/-;p53-/-，按动物体重，每千克每天注射50mg AZD2281,可以有效抑制乳腺癌Brca1-/-;p53-/- (50 mg/kg i.p. per day), 而对HR-缺陷的Ecad-/-;p53-/- 乳腺癌基本没有效果。AZD2281在处理肿瘤鼠时没有剂量限制性毒性。 [3] AZD2281已经用于治疗BRCA 突变型肿瘤, 如卵巢癌, 乳腺癌及前列腺癌。而且，AZD2281可以选择性抑制共济失调微血管扩张症候群（ATM）缺陷的肿瘤细胞，说明AZD2281可以作为一个治疗ATM突变淋巴瘤的潜在药剂。AZD2281目前处于二期临床实验阶段，最初是由KuDOS Pharm研究的，之后是Astra Zenca在研究。
7 `  M7 {$ Z) c0 T% v1 g

8 F# h, |8 }% v& ^% P
/ T. x( k- ^( ~  l参考文献


. @( E, {( k+ f4 I  A9 F[1] Menear KA, J Med Chem, 51(20), 6581-6591.
) [$ N8 P& x9 t4 N [2] Evers B, et al, Clin Cancer Res, 2008, 14 (12), 3916-3925.
6 k' F1 ]+ Q: Q# a, A [3] Rottenberg S, et al, PNAS, 2008, 105 (44), 17079-17084.
" a+ V: r: U1 y9 Y [4] Weston VJ, et al. Blood, 2010, 116 (22), 4578-4587.
! b6 i: W, m# e& A2 ` [5] Dillon K J, et al. J Biomol Screening, 2003, 8, 347–352
7 e% D6 e' U  R8 A

奥拉帕尼（olaparib）维持治疗铂敏感的复发性卵巢癌
作者：杨丽萍 译 来源：中国医学论坛报 日期：2012-04-12
* \: j: O9 k( m% s
此文章来源于www.cmt.com.cn
3 ?  h5 v2 \2 [: W. l8 z! F& L乔纳森·莱德曼等 英国伦敦市伦敦大学学院等      背景 奥拉帕尼（AZD2281）是一种口服的多[腺苷二磷酸（ADP）-核糖]聚合酶抑制剂，在伴或不伴BRCA1 或BRCA2种系突变的高级别浆液性卵巢癌的患者中已显示有抗肿瘤活性。      方法 我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究，在铂敏感、复发性浆液性卵巢癌患者中评估奥拉帕尼维持治疗，这些患者接受了≥2次以铂为基础方案（的治疗），对近期的以铂为基础的方案有部分或完全反应。将患者随机分配接受奥拉帕尼（剂量400 mg，每日2次）或安慰剂治疗。主要终点为按照实体瘤疗效评价标准指南（所确定的）无进展生存。      结果 接受随机分组的265例患者中，136例被分配至奥拉帕尼组，129例被分配至安慰剂组。奥拉帕尼治疗者的无进展生存期较安慰剂治疗者明显延长

  ]9 l; }- X8 X# E+ i
PARP抑制剂olaparib单药治疗对BRCA阴性的卵巢癌有效   
) i1 K$ y5 \. ]; Z! g# [: C4 s% ?
; G/ {* Y& g- S5 p! D; z7 ?% P芝加哥(EGMN) ——一项II期转化研究表明，对于晚期浆液性卵巢癌患者而言，无论其是否携带BRCA基因突变，试验用
% n. f( m- }  V- m! s; @7 ^# hPARP抑制剂olaparib均有效。
/ i7 z2 p; Q; M3 h0 g3 d; W- ~: ?6 n据美国临床肿瘤学会年会上公布的一项非随机研究结果，olaparib治疗对患三阴性乳腺癌的女性无效。
6 h4 F3 G) `% }( _另外两种抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的试验药ABT-888 和MK-4827亦在同次临床科学论坛上公布的两项小型I期临床试验中显示出活性。
' f; x1 A5 o0 P# ]# _2 G“毋庸置疑，这是一类用于治疗BRCA1 和 BRCA2基因突变肿瘤的重磅新药。”讨论者、马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的James H.
Doroshow博士说。
, v) Q& t0 G+ A“正如我们今天所见……PARP抑制剂单药治疗对无BRCA基因突变的浆液性卵巢癌的疗效令人振奋。这是一种DNA修复受损的疾病吗？我认为这是我们今后关注的一个非常重要的治疗要点，”他说。
PARP是一种DNA修复酶，特别是对于单链断裂的修复，会议主持人、伦敦大学学院Hilary
1 m; u: N& V- t1 {, s. wCalvert博士说。至少17种PARP异构体和9种PARP抑制剂目前处于研发阶段。这些抑制剂对癌症治疗可能有多种作用，其中包括：增强特异性细胞毒性药物和放射治疗的效力；促进癌细胞通过称为“合成致死”的过程死亡；以及联用卡波铂等药物，该配伍方案可有效治疗存在激素受体缺陷的肿瘤，如卵巢癌。
Calvert博士还对PARP抑制剂的某些问题予以说明；很明显，这类药的独特疗效与体内所见并不相符。另外，这类药物与其他药物联用时还具有增强毒性的潜能。患者可能会产生对这类药物的耐药性，而这类抑制剂可能会增加遗传毒性，他说。
温哥华卑诗癌症中心(BC Cancer Agency)Karen
Gelmon博士公布了对26例三阴性乳腺癌患者和64例高分化浆液性卵巢癌患者进行的olaparib研究。所有患者均接受olaparib治疗，具体方案为400
; u6 B; u/ a2 J" ]) H3 N, kmg，每日3次，疗程4周。主观有效率(PECIST标准)为主要研究终点。
在卵巢癌患者中发现了17例(41.2%) BRCA突变携带者及53例确定为BRCA阴性的患者。根据RECIST标准，乳腺癌患者均未达到主观有效。
卵巢癌队列的中位无进展生存期达到219天，而乳腺癌队列达到54天。研究显示，olaparib在卵巢癌与乳腺癌患者群中均有效且耐受性良好，其不良反应与先前的试验相近。
3 M" q0 Z+ [+ }( I7 t  x8 W4 T" h卵巢癌队列的年龄较大，中位年龄为58岁，而乳腺癌队列为47岁。两组既往化疗次数的中位数均为3(范围
- }+ m- ]7 F- @8 c) x6 b1~10)。“大多数患者状态良好。”Gelmon博士说。
Gelmon博士在总结语中说，这是首项显示olaparib 对高分化BRCA阴性浆液性卵巢癌的疗效令人鼓舞的单药临床试验。
“这为转化科学添加了重要的一笔，扩成了对同源重组缺陷肿瘤患者的疗法，”她补充说。研究者对所有患者治疗前后的组织样本归档并计划进行全面分析，检测BRCA突变或BRCA1启动子区的高度甲基化。
& }7 b& p1 ]7 q5 G6 {新布伦瑞克市新泽西州癌症研究所的Antoinette
Tan博士公布了一项关于ABT-888联用环磷酰胺的I期临床试验的初步结果。该研究共纳入30例患者，旨在确定药物的最大耐受剂量、评价药物的药代动力学及评估PARP对外周血单核细胞的抑制作用。纳入标准为实体瘤或非霍奇金淋巴瘤；ECOG体能状态评分为0~2；血液学、肝脏及肾脏功能良好；以及经RECIST判定为可测量的或可评价的病变。
- K  J5 H; @7 k- M) [; ETan博士总结说，ABT-888 (第1 ~4天每12 h口服1次，200 mg/次)可安全地与环磷酰胺(第3天静脉输注环磷酰胺750 mg/m2，
1 _, \$ b1 z' A0 v21天为1个周期)联用。该研究未确定药物的最大耐受剂量，但也未发现ABT-888改变了环磷酰胺的药代动力学。在受试者中，75%的患者在第3天ABT-888用药后4
1 a9 \* I# n' S1 i1 C1 p+ W/ oh时PARP对外周血单核细胞的抑制作用增加50%。
: d  b" q) }  ?英国萨顿皇家马斯登NHS信托基金会的Shahneen K.
Sandhu博士公布了一项首次在人类进行的有关PARP抑制剂MK-4827的临床试验，受试者为59例处于晚期的BRCA缺陷及散发的卵巢癌患者。
( p) s1 [  c2 B% i9 N% a3 X该药耐受性良好，300
mg剂量下持续口服用药为最大耐受剂量。给药剂量与其药代动力学成比例。作用机制相关的证据证实PARP发挥抑制作用的剂量范围为≥80 mg。
2 D) }; m& D% f8 \: u4 p1 l3 BSandhu博士说，在以前曾接受大量治疗的BRCA1
6 o! V4 }: k, L6 W$ e和BRCA2突变携带者中观察到令人信服的抗肿瘤效果，而在散发性癌症患者中亦观察到初步的抗肿瘤效果。
/ J' j1 i0 p+ j2 I讨论者Doroshow博士在结束语中重申PARP抑制剂已显示出对BRCA1和2突变肿瘤的重要疗效，也在BRCA突变阴性的浆液性卵巢癌患者中显示出单药治疗的疗效。他说，今后工作的一个重点是探讨卵巢癌是否为一种修复受损的疾病。
! j: v, s( X" b7 J$ R  w2 L关注PARP的抑制作用，这可以通过一位与会人员向Gelmon博士提出的问题中略窥一斑。
“我的问题是，作为一名肿瘤科医生，我在治疗难度极大的卵巢癌患者群中观察到这些超好、极棒的结果，”他说。“我想知道我什么时候能掌握其中的某些方法。现今有很多患者因为未得到这种医治而将不久于人世。”
% |8 L. Y4 s9 m& F“我认为你有必要问这些公司，”她回答道。
2 {# L( X0 _( R) R/ j( s; YDoroshow博士、 Tan博士及
1 }! L* I! ^1 R# OSandhu博士无相关经济关系的披露。Calvert博士报告获得AG-014699发明奖、辉瑞公司的研究基金及辉瑞、BiPar、伊诺特及Biomarin公司的咨询费。Gelmon博士披露担任阿斯利康公司的顾问，并获得阿斯利康的研究基金。ABT-888试验由国家癌症研究所和新泽西癌症研究所主办。
发布时间：2010年06月19日
; r  F, i' N2 b
& L; V# p$ U0 h, }) h, a