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本帖最后由 Emj 于 2020-9-22 15:05 编辑 ) C0 U5 E" y% W0 u- x
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还没有等我掀桌子,业内大佬第二天就PO文,做出了解读临床的标准示范,内容疑似质疑某平台软文。& o( j) m% x9 n, d1 p6 x
: _( X: n! o1 Y |3 }/ m$ J干得漂亮!9 F% H. W4 P) R
`7 [+ p7 F# @有些事情我喜欢摊开了说,于是,就发表了一篇文章从免疫学,药理学,keynote和checkmate临床各个角度,去讲这个事情。
/ S, t C( `8 b" H( I+ K/ o不过大家表示没看懂。
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@keenman 老大拍了拍我的肩膀说,这点你要学习兔神,深入浅出。然后,小山丘又神补刀两句。兔神笑了
6 w6 O* {) u; `# z兔神是经过十年打磨雕琢的美玉,而我才跑了两年龙套。希望小人物有一天,也能发光。
# r9 }0 e9 K3 I 今天,我就Mark一下我写的这篇,看似阳春白雪,结论却极为下里巴人的文章重点。(看不懂的同学可以直接越过1-7点看结论。不影响吸收程度)) s& f/ x- A1 }( i+ d8 ?
1,其实就是说分子结构嘛,市面上的pd1.pdl1都是单克隆抗体IgG,IgG的特点是半衰期长,20天左右。持续给药后,在体内维持的时间最长可达100多天才能彻底清除。7 E1 p0 G3 R: q+ r0 e
为什么小伙伴们总说,观测到了明显的拖尾效应?停药了还是在缩小呀,一、是我们的理想化假设,它产生了记忆。这个原理目前还很复杂,没有特别明确的证据证明,我们每个起效的小伙伴,都产生了记忆,IgG是负责免疫再次应答的,但它不负责记忆,这种成功形成记忆的患者还是相对少见,我们称之为“天选之子”。二、就好解释也说的通了,因为长期的蓄积达到平台期,所以你即使停药了,药物史循环淋巴细胞上的PD-1饱和仍可长达110天(参照k临床,不同药物不同),甚至更久。 # B& v$ r" M, w1 r3 c3 R
那有的小伙伴说了,我就想当天选之子,但是引起免疫耐药的因素太多了,即使你一时间当了天选之子,后面也有可能被遗留下的贼子(癌细胞)蓄力多年后,谋权篡位。所以斩草除根之后再收兵,很重要。# W9 ?% B( W ]$ C# z q& {
2.说一下什么是平台期,当k药在有效的剂量范围内,连续给药后,会出现稳态,简单点说,达到饱和,即使再加量,也不会影响它的效果和体内分布情况。这时,也是药代动力学所说峰值,“药物暴露”原则经验性认为,这时候效果最好,什么是经验性认为?就是在之前的抗体应用中,这个理论结合临床基本是一致的。那到底是不是效果最好呢?免疫学的理论假设是认为很少的剂量就可以有效,有收益,甚至扭转局面,但这个假设没有提到最佳效果,并且,临床剂量爬坡实验也证实了在o药选择剂量时,1㎎/kg和3㎎/kg ,总体有效率17%,5年生存率,后者翻了一倍。所以药物暴露和峰值的理论在pd1中,也观测到了一致性,目前市面上所有的免疫药物,也是遵循这个原理设计剂量和周期。- f3 \) ]: h) A/ g: {
3.如果第二点,你听明白了,第三点就好理解很多,当你用到平台期,可能就是你效力应该达到最好的时候,所以,在平台期之前,不建议减量,拉长,停药。因为临床实验证实,pk阈值范围外,不依照半衰期药代学原理,可能很难达到稳态,或者需要很久时间的蓄积才可以进入平台期。k药IL2效力与剂量差异不明显,但药物暴露,靶标抑制率是跟剂量相关的。所以我们民间会经常说“有效的人,多少剂量都会有效”但是,能不能占布所有组织,效果是不是最好的时候?有没有彻底清除?也许,并没有达到。& V x# p3 j% _; o7 a( X1 @7 N9 N
4.每种药物进入平台期的时间不同,k是18周,i药甚至最长观测到20多周,甚至有的国产药物疗效与剂量直接与剂量成pk/ pd" F9 p M# W, z" ]$ C
线性关系。
" k& K2 {2 {' ~+ B9 F) s( w6 K" h 有的小伙伴说了,那我们看到剂量爬坡里为啥特别高的剂量,反而活不久呢?这不是线性相关啊?首先,你看到的只是os: x8 \5 B8 t& a+ g0 t0 k1 D
线/km线,而不是pkpd线。如果临床研究出来的剂量,只跟疗效相关,那他一定是温州皮革厂。效果并不是药物临床的终点,生存期获益才是我们的目标,因为药物剂量是有极限的,爬坡中除了研究pdpk还有安全剂量,最小起效量和最小中毒量,10mg/kg明显长期用药后,缩短了生存期。这不是药效影响的,而是毒性。(图图在文章最下面)
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5.讲到这里大家是不是get到了一个点,经常有朋友,甚至医生会说,你效果这么好,要不要考虑拉长,减量啊,可以延长生存期。
8 |7 s H$ ^2 S- L1 a, p2 _ B怎么理解这个延长生存期的问题?拉长减量会抗耐药吗?没有明确证据支持,也没有证据反驳。但是,平台期后拉长,确实与药物蓄积和清除相关,药物进入平台期后,给药次数和清除是成反比的。所以拉长间隔,可能会减少毒性和副作用,从而降低死亡风险,活的更久。% F* j; L5 Y( P/ H/ W) o: t4 N
6.第三点内容我们提到了不斩草除根后面可能会有癌细胞谋权篡位,所以,撤兵的时机很重要?茶话会里提到了三项大型回顾性研究,达到cr确认的患者 6个月,或者至少两次给药后,停药5年后仍然有90%的患者持续缓解。checkmate153也证实了,即使用了一年,未达到cr的患者,也有明显的复发率,这一部分复发的患者中继续用药,有一大部分可能重新起效,而有一小部分人,彻底失效了。说明什么?小癌经过长期进化,这招它已经可以适应了。所以结合以上的临床证据,一年和pr停药,都是有复发风险的,cr可能是我们观察到,最明确的停药指标。
% z$ n/ P1 h1 j! e2 y7,难就难在cr的确定,影像学cr的确认,与实际上的Cancer free只有5%左右的一致性,病理学的pcr与实际的完全缓解也只有50%。所以,即使判断出cr可能,也建议6个月,至少2次的继续用药。0 s$ x5 e' Z" \7 \) i& R
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5 C' k4 k& J3 s6 q总结:说了这么多,划重点$ U0 s6 ^& l6 m% `* d
*平台期前,在没有明显毒副作用,和不耐受的情况下,建议按时、按规定剂量的去用免疫。k药我更倾向于200mg固定剂量,它可以达到更好的药物暴露和靶点抑制。" d5 j! S; N$ [
*平台期或者达到完美效果后,可以考虑拉长间隔降低毒性。
4 j4 ` L( p- {0 `*出现副作用最好的办法是暂停用药,而不是降低剂量,这个我在上面讲过原理,pd1的副作用和起效与剂量关系不大。ctla-4关系大,我们看227实验都是减量用的,因为做了剂量实验,pdpk关系都是有临依据的。 I3 h( P& g l
*什么时候停药?cr的时候。0 ?% l8 I4 [ @/ T4 n
*家里穷可以减量吗?可以,家里穷是硬件问题,除了一夜暴富改不了了,只能减量。减量这个量一定要在pd1的pk阈值内减量,才会有长期生存期获益。量不要减得太离谱,200斤大体格子想省钱通过用40mg的O药达到效果,那得是西南方向的火命才可以。
T6 }( s( N2 e4 ^好啦,就讲到这里,多关注与癌共舞论坛,( E( k2 c r0 D# R) Y. j
和Vv。大周末刚醒就科普,能不能给个赞,白里个白!( ~; _4 ~3 M) Y. h0 N# C
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共30条精彩回复,最后回复于 2024-11-17 17:26
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[LV.1]初来乍到
我来表示下,这次我看懂了,尤其看最后答案,更是简单明了的回答了! |
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[LV.1]初来乍到
Vv这次写的文章就比较通俗易懂了,尤其是在后面的结论部分,对于免疫不是特别熟悉的新病友可以先死记硬背结论,然后返回去多读几遍依据,对于免疫治疗的减量,停药会有一个正确的认识。 |
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本人不是医生,发帖内容是根据自身所掌握知识和以往的经验所建议,不构成治疗建议,请以医嘱为准
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白里白,必须要点个赞。谢谢版主把最前沿的数据告诉大家,让患者少走弯路。 |
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透明细胞右肾切除8年了,现在发现转移胰腺,又切除了胰体尾和脾脏,还没有发现其他转移灶(据说这样中位生存期有4-5年),现在吃舒尼替尼,打算吃一年,有必要吃pd-1吗? |
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[LV.2]与爱新人
: K4 r- @1 J8 i, ~8 |( l2 B" j }好的,谢谢关注 |
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li1127 发表于 2020-09-19 14:11# R! ?% R$ X- p! P) K9 R5 a5 k
透明细胞右肾切除8年了,现在发现转移胰腺,又切除了胰体尾和脾脏,还没有发现其他转移灶(据说这样中位生存期有4-5年),现在吃舒尼替尼,打算吃一年,有必要吃pd-1吗?
6 t. p& N2 x. i+ k' U* O副作用大可以联 pd1.少用舒尼替尼 |
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[LV.1]初来乍到
: A9 c! a' M l" e" m1 p) f是,免疫版块置顶帖子里有她家的治疗帖子,分了几次不同角度写的,值得看看 |
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