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Vv的茶话会:关于pd1/pdl1减量、拉长、和停药的问题

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453873 30 Emj 发表于 2020-9-19 09:17:57 | 精华 |

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本帖最后由 Emj 于 2020-9-22 15:05 编辑
9 M  A2 d3 B- X. B
/ H( ?/ p1 _3 p8 D$ o  k还没有等我掀桌子,业内大佬第二天就PO文,做出了解读临床的标准示范,内容疑似质疑某平台软文。4 |) p6 E: @2 F

# [) M4 D9 I; e; A) q干得漂亮!, f/ q1 I8 U1 p+ ^: n
, P9 ~7 N* K, u" W  n  a6 p3 F9 j7 r
有些事情我喜欢摊开了说,于是,就发表了一篇文章从免疫学,药理学,keynote和checkmate临床各个角度,去讲这个事情。" N8 o7 J6 |$ S7 _  T9 ]
不过大家表示没看懂。
5 t; w4 a4 u- x6 N! Y2 A. g4 H$ {3 |- A$ a8 u& b8 v
1600472063860617717.jpg # {1 N7 z; q- {: ^+ y1 ], W' H

. z/ ^: w; O$ i  m
+ Y. H4 @$ X9 o( k- A- {, l& L6 V
# i& C3 A; e0 W7 g4 B  m
9 c& C4 H0 D4 R, r@keenman 老大拍了拍我的肩膀说,这点你要学习兔神,深入浅出。然后,小山丘又神补刀两句

, ?, T% @( i3 T- ]- U5 }                               
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。兔神笑了

( u. |% n1 I, O. G& D+ Q6 P, a                               
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& p- L/ r- C+ T+ _% s: i( r
兔神是经过十年打磨雕琢的美玉,而我才跑了两年龙套。希望小人物有一天,也能发光。
0 m7 N( x* _' z  k# v& g       今天,我就Mark一下我写的这篇,看似阳春白雪,结论却极为下里巴人的文章重点。(看不懂的同学可以直接越过1-7点看结论。不影响吸收程度)2 t& W; S5 u) `% h" z6 O
1,其实就是说分子结构嘛,市面上的pd1.pdl1都是单克隆抗体IgG,IgG的特点是半衰期长,20天左右。持续给药后,在体内维持的时间最长可达100多天才能彻底清除。2 ^) t9 W5 Y1 X+ T
为什么小伙伴们总说,观测到了明显的拖尾效应?停药了还是在缩小呀,一、是我们的理想化假设,它产生了记忆。这个原理目前还很复杂,没有特别明确的证据证明,我们每个起效的小伙伴,都产生了记忆,IgG是负责免疫再次应答的,但它不负责记忆,这种成功形成记忆的患者还是相对少见,我们称之为“天选之子”。二、就好解释也说的通了,因为长期的蓄积达到平台期,所以你即使停药了,药物史循环淋巴细胞上的PD-1饱和仍可长达110天(参照k临床,不同药物不同),甚至更久。
; d* [$ \1 l1 u; k' U( V2 @* X那有的小伙伴说了,我就想当天选之子,但是引起免疫耐药的因素太多了,即使你一时间当了天选之子,后面也有可能被遗留下的贼子(癌细胞)蓄力多年后,谋权篡位。所以斩草除根之后再收兵,很重要。. d9 @$ _( I0 x
2.说一下什么是平台期,当k药在有效的剂量范围内,连续给药后,会出现稳态,简单点说,达到饱和,即使再加量,也不会影响它的效果和体内分布情况。这时,也是药代动力学所说峰值,“药物暴露”原则经验性认为,这时候效果最好,什么是经验性认为?就是在之前的抗体应用中,这个理论结合临床基本是一致的。那到底是不是效果最好呢?免疫学的理论假设是认为很少的剂量就可以有效,有收益,甚至扭转局面,但这个假设没有提到最佳效果,并且,临床剂量爬坡实验也证实了在o药选择剂量时,1㎎/kg和3㎎/kg ,总体有效率17%,5年生存率,后者翻了一倍。所以药物暴露和峰值的理论在pd1中,也观测到了一致性,目前市面上所有的免疫药物,也是遵循这个原理设计剂量和周期。
; [3 G  @1 c! }) T- _. _3.如果第二点,你听明白了,第三点就好理解很多,当你用到平台期,可能就是你效力应该达到最好的时候,所以,在平台期之前,不建议减量,拉长,停药。因为临床实验证实,pk阈值范围外,不依照半衰期药代学原理,可能很难达到稳态,或者需要很久时间的蓄积才可以进入平台期。k药IL2效力与剂量差异不明显,但药物暴露,靶标抑制率是跟剂量相关的。所以我们民间会经常说“有效的人,多少剂量都会有效”但是,能不能占布所有组织,效果是不是最好的时候?有没有彻底清除?也许,并没有达到。
5 z5 Q; t& u$ N2 F8 s9 }  D4.每种药物进入平台期的时间不同,k是18周,i药甚至最长观测到20多周,甚至有的国产药物疗效与剂量直接与剂量成pk/ pd
) q( G  V( u9 T) O6 R1 l线性关系。8 V& w2 b7 u, c2 {+ x( J. x7 b
     有的小伙伴说了,那我们看到剂量爬坡里为啥特别高的剂量,反而活不久呢?这不是线性相关啊?首先,你看到的只是os! [7 B: W6 q0 q# L
线/km线,而不是pkpd线。如果临床研究出来的剂量,只跟疗效相关,那他一定是温州皮革厂。效果并不是药物临床的终点,生存期获益才是我们的目标,因为药物剂量是有极限的,爬坡中除了研究pdpk还有安全剂量,最小起效量和最小中毒量,10mg/kg明显长期用药后,缩短了生存期。这不是药效影响的,而是毒性。(图图在文章最下面)$ I' H$ _! W+ Y5 x6 _
$ B" b6 O4 y3 |/ H2 z
5.讲到这里大家是不是get到了一个点,经常有朋友,甚至医生会说,你效果这么好,要不要考虑拉长,减量啊,可以延长生存期。 # H1 G' j) B* n/ W; C
怎么理解这个延长生存期的问题?拉长减量会抗耐药吗?没有明确证据支持,也没有证据反驳。但是,平台期后拉长,确实与药物蓄积和清除相关,药物进入平台期后,给药次数和清除是成反比的。所以拉长间隔,可能会减少毒性和副作用,从而降低死亡风险,活的更久。) z5 n( g; z& B  O1 I
6.第三点内容我们提到了不斩草除根后面可能会有癌细胞谋权篡位,所以,撤兵的时机很重要?茶话会里提到了三项大型回顾性研究,达到cr确认的患者 6个月,或者至少两次给药后,停药5年后仍然有90%的患者持续缓解。checkmate153也证实了,即使用了一年,未达到cr的患者,也有明显的复发率,这一部分复发的患者中继续用药,有一大部分可能重新起效,而有一小部分人,彻底失效了。说明什么?小癌经过长期进化,这招它已经可以适应了。所以结合以上的临床证据,一年和pr停药,都是有复发风险的,cr可能是我们观察到,最明确的停药指标。' \# L1 s- ?% d% {5 l
7,难就难在cr的确定,影像学cr的确认,与实际上的Cancer free只有5%左右的一致性,病理学的pcr与实际的完全缓解也只有50%。所以,即使判断出cr可能,也建议6个月,至少2次的继续用药。' W1 ?) K. Y6 b+ {; g: h  ^

' U$ d* I" Y  m: \5 h
) K6 t. b) W$ L- Y* i* l$ @
* |( `' j% M3 N3 K# @7 a/ G总结:说了这么多,划重点
2 |7 z) s; S4 a* V*平台期前,在没有明显毒副作用,和不耐受的情况下,建议按时、按规定剂量的去用免疫。k药我更倾向于200mg固定剂量,它可以达到更好的药物暴露和靶点抑制。
+ b& Z; c3 U, m% f( c) |*平台期或者达到完美效果后,可以考虑拉长间隔降低毒性。
# s! y3 t5 a0 J*出现副作用最好的办法是暂停用药,而不是降低剂量,这个我在上面讲过原理,pd1的副作用和起效与剂量关系不大。ctla-4关系大,我们看227实验都是减量用的,因为做了剂量实验,pdpk关系都是有临依据的。# C3 r: ]5 M3 X
*什么时候停药?cr的时候。$ T8 b; z' m% v0 E- d
*家里穷可以减量吗?可以,家里穷是硬件问题,除了一夜暴富改不了了,只能减量。减量这个量一定要在pd1的pk阈值内减量,才会有长期生存期获益。量不要减得太离谱,200斤大体格子想省钱通过用40mg的O药达到效果,那得是西南方向的火命才可以。; W- ~; I* x1 w8 w
好啦,就讲到这里,多关注与癌共舞论坛,
- v  N8 k6 U  d1 }4 L和Vv。大周末刚醒就科普,能不能给个赞,白里个白!
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30条精彩回复,最后回复于 2024-7-13 21:08

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[LV.1]初来乍到
瓶子  管理员 发表于 2020-9-19 11:47:58 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
我来表示下,这次我看懂了,尤其看最后答案,更是简单明了的回答了!
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[LV.1]初来乍到
keenman  超级版主 发表于 2020-9-19 11:48:07 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京
Vv这次写的文章就比较通俗易懂了,尤其是在后面的结论部分,对于免疫不是特别熟悉的新病友可以先死记硬背结论,然后返回去多读几遍依据,对于免疫治疗的减量,停药会有一个正确的认识。

点评

我就是在死记硬背  详情 回复 发表于 2022-6-11 23:59
本人不是医生,发帖内容是根据自身所掌握知识和以往的经验所建议,不构成治疗建议,请以医嘱为准

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乱世魔童  初中三年级 发表于 2020-9-19 12:08:37 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东聊城
白里白,必须要点个赞。谢谢版主把最前沿的数据告诉大家,让患者少走弯路。

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li1127  初中一年级 发表于 2020-9-19 14:11:48 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江杭州
透明细胞右肾切除8年了,现在发现转移胰腺,又切除了胰体尾和脾脏,还没有发现其他转移灶(据说这样中位生存期有4-5年),现在吃舒尼替尼,打算吃一年,有必要吃pd-1吗?

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[LV.2]与爱新人
Emj  版主 发表于 2020-9-19 18:32:46 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
乱世魔童 发表于 2020-09-19 12:08- f: o7 d5 ?  s, D8 S
白里白,必须要点个赞。谢谢版主把最前沿的数据告诉大家,让患者少走弯路。

! l& P. ]2 m( Q, L好的,谢谢关注

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小毒芝  小学二年级 发表于 2020-9-20 13:30:59 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京海淀
li1127 发表于 2020-09-19 14:11
* T; _' Q6 V' A1 g  a透明细胞右肾切除8年了,现在发现转移胰腺,又切除了胰体尾和脾脏,还没有发现其他转移灶(据说这样中位生存期有4-5年),现在吃舒尼替尼,打算吃一年,有必要吃pd-1吗?
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副作用大可以联 pd1.少用舒尼替尼

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li1127  初中一年级 发表于 2020-9-21 21:51:46 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江杭州
现在我没有实体瘤,也是用pd-1?

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BoBo:頭  禁止发言 发表于 2020-9-21 22:51:38 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 湖南衡阳
听说楼主也是病友家属?

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瓶子  管理员 发表于 2020-9-22 08:05:42 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
BoBo:頭 发表于 2020-09-21 22:51
, M: t$ r5 Q, l听说楼主也是病友家属?
) {1 W- h9 B# \9 p; S+ J+ f/ G
是,免疫版块置顶帖子里有她家的治疗帖子,分了几次不同角度写的,值得看看
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