冲刺五年：三重顺式突变的绝处逢生--ap+爱必妥

为了便于我自己记录和翻查，我把两个帖子进行合并

基本情况：
性别：  女           年龄：57岁              身高：158                 体重：102斤
确诊时间：  2016年2月                     
确诊分期：   肺腺IV期                        
转移部位:     初诊时肺内及纵膈转移
初诊基因突变：   EGFR19

治疗经过：

2016年2月过年期间，老妈感冒时持续咳嗽、胸闷、气喘，去市第一人民医院呼吸内科误诊咽喉炎和支气管炎，治疗无效后去省医院检查确诊左侧肺腺IV期入院治疗。
（检查发现主病灶位于左肺，大小1.3*0.8，贴近心脏大动脉，纵膈多发转移，左侧恶性胸水，cea不敏感，无脑转和骨转。）

2016年2月至3月，三期TP化疗方案（多西紫杉醇+顺铂），有效，经过抽胸水+顺铂灌注，控制住胸水，病情总体暂时刹车。
（化疗前，穿刺取主病灶做基因检测，E靶点19突变，其它均无突变）

2016年3月至2017年1月，Y易+葵花牌护肝片，每三个月复查一次胸部平扫和cea，主病灶明显缩小，转移灶清除，无胸水，cea还是不敏感，11个月后出现部分耐药。
（我妈可能是体质，对靶向药的副作用基本忽略，唯一出现的是轻微的甲沟炎，其它无。2017年1月份复查时发现主病灶缓慢增大，转移灶出现，胸水出现，判断部分耐药。）

2017年2月至2017年3月，Y特+葵花牌护肝片，特罗凯两个月后，完全耐药，决定入院化疗。
（易瑞沙11个月，特罗凯2个月）

                                                                         第一阶段分割线：初诊至一代TKI耐药
=============================================================================

2017年4月至2017年8月，四期培美曲塞+顺铂，经过增强CT检查，发现主病灶未缩小，转移灶部分控制，整体化疗效果评估不算太好。
（化疗前再次穿刺做基因检测，T790M无突变，绝望中，不管了！盲试9291）

2017年9月至2019年3月，9291白盒80mg，每三个月复查，3月底复查CT和MR，干干净净，无转移灶，主病灶几乎不见。
      
2019年5月，老妈去楼顶晒被子，用力掀被子时突然后背巨疼，当时她以为是伤了经脉或者肌肉，去了当地中医院，医生诊断为软组织扭伤，开了相应的外用药+热敷，疼痛逐步缓解至微微发麻，但始终没有去根。
      
2019年6月初，老妈说左侧屁股疼且牵扯着左腿疼，特别是膝盖，我内心就开始不安起来，挂了中医院疼痛科专家号，经过专家诊断判定是脊柱疼痛，拍X光片，结果一出来我脑子嗡的一下，胸5椎体压缩骨折，基于病史专家建议去原治疗医院做近一步检查确认，开了西乐葆，拿药时给老妈的主治医生打了电话，为了避免我妈产生紧张情绪约了她过完生日后全面检查，服用西乐葆后疼痛缓解。期间做妈妈的动员工作，已备易瑞沙、184、辅酶Q10。
     
2019年6月7日，妈妈的生日，她很开心，全家人一起给妈妈过生日，宝宝也会开口叫“奶奶”了。客观的来说治疗固然是最重要的，但病人的心情、情绪更重要，一定不能忽视，这会影响到后续治疗的配合度、人一但消沉甚至是出现抵触那将非常的麻烦，兵败如山倒。

2019年6月12日，前往医院，办理住院开始检查，要求尽量卧床，适量散步，不可负重。
      
2019年6月13日，各项检查结果全部出来，CEA依旧不敏感，PETCT显示：无胸水、左胸膜转移、左侧多发淋巴结代谢活跃、左侧肾上腺代谢活跃、胸椎5压缩性骨折、多发骨破坏性代谢活跃、无脑转。

2019年6月14日，旁听会诊讨论，综合判断9291非完全性耐药，原发病灶控制的很好且无脑转，最大转移灶位置无法下探针穿刺，目前身体耐受性好，最终敲定治疗方案如下：
1、先打唑来膦酸，并针对胸椎骨折处放疗，优先处理截瘫风险。
2、放疗期间补身体，用9291联易瑞沙不让空窗，避免爆发进展风险，建议家属考虑外周血基因检测。
3、放疗结束看血项，接着上培美+顺铂两期。
4、两期后评估效果，如果效果不错就打完四期，如果效果不行就换O药联合化疗打两期。
              
2019年6月15日，开始9291+易瑞沙各一片，分早晚随餐，至16日，妈妈反馈体感轻松了，左边下肢疼痛缓解，背部还是有些酸胀，腿部已经不疼了。                       

2019年6月17日，放疗定位。

2019年6月18日，开始放疗至三次放疗结束无任何不适，出院一周调养身体和心情，。

2019年6月25日，入院培美+顺铂两期，出院后9291（80mg）+易瑞沙一片，三个月复查一次，至2019年1月18日病情再次进展

                                                       第二阶段分割线：奥西替尼使用至耐药
============================================================================

写在前面：山重水复疑无路，柳暗花明又一村。一定要坚持！一定不要放弃！一定要坚持学习！一定要冷静！

2020年1月18日，出现嗜睡，呕吐，MR和增强上腹CT检查发现多发脑转，肺内、纵膈转移，肝部转移灶，盆骨、肱骨、胸椎多发骨转，判定9291完全耐药

2020年1月19日，由于其中一个转移瘤靠近脑桥，全脑放12次+两次推量，当天下午进行第一次全脑放，甘露醇+地米一天三次，这里感谢医生毫不犹豫的及时全脑放疗决定!

2020年1月20日，9291加量到160mg，做短线维持，争取时间，年二十九出院，年初四再入院完成全脑放，一家人在家里一起过了新年，在治疗的过程中心情和情绪是必须要考虑到

2020年2月5日，全脑放疗结束，下午做了穿刺和外周血做世和的小panel基因检测，要求加做了免疫组化6个酶标。

2020年2月7日和10日，两次推量后病情稳定，出院休养

2020年2月13日，基因检测结果：Del19（丰度31%）/T790M（丰度13.8%）/C797S（丰度12.8%）三重顺式突变，CTNNB1突变（丰度30.8%），TP53突变（丰度58.7%）
（出现了新的肿瘤驱动基因CTNNB1，而且丰度非常高，为肿瘤进展的主要驱动基因之一）
目前两套方案：1、培美+铂类+PD1，2、AP+爱必妥

2020年2月20日，等了一周的酶标免疫组化出来了：EGFR+++，ALK-，C-MET++，HER2-，ROS1-，VEGF-
此时疑惑出现了！双标本的基因检测均为检测出MET表达，但是免疫组化检测出了表达，带着疑问，我分别咨询了检验科负责检测我妈妈样本的医生和基因检测公司的技术人员，合二为
一的解读是：基因层面的检测和蛋白层面的检测可能会不一致，由于所取样本的异质性，不排除基因检测未检测出的可能性，此时我需要迅速做一个决定，到底是相信基因检测报告没
有，还是相信免疫组化，因为代表着不同的治疗方案。（事后证明，恰恰是对这个疑问刨根问底才出现了柳暗花明）
此时所有的数据摆在面前
1、Del19/T790M/C797S   三重顺式突变-------AP+爱必妥
2、CTNNB1突变----塞来昔布？
3、TP53突变------无意义！
4、MET免疫组化阳性但基因检测没检出----9291+184/9291+280/9291+克
分析：
1、在老马的文章里看到，如果有MET扩增的情况下，AP+爱必妥治疗三重顺式突变不一定有收益。
2、塞来昔布对CTNNB1突变的抑制作用仅限于小白鼠和模型，用于人体所需剂量不知
3、万分感谢论坛里bright的建议，摘录原话为：获得性耐药出现的MET多数是蛋白阳性，不是基因突变和扩增，我家就是免疫组化做出的MET+，基因并无突变和扩增。所以你必须重视这个MET++ 阳性，很有意义。+越多，效果越好。顺势突变可AP26113+西妥昔单抗，同时联合MET抑制剂。
基于以上分析决定方案为：9291（120mg）+YL184（50mg）+塞来昔布（400mg）+辅酶Q10，唑来膦酸改为伊班磷酸

2020年2月22日出院开始试用方案

2020年3月22日复查，脑部肿瘤略微缩小，胸腹无变化，评估SD

2020年4月22日复查，脑部肿瘤略微缩小，胸内无变化，左胸出现胸水，肝部略微增大，CEA上涨。
此时疑惑又出现，用药方案无效？剂量不够？如果用药方案无效该上哪个方案？如果是剂量不够那是哪个药剂量不够？一团乱麻！冷静后重新整理了思路，既然连续两个月这个方案能让
胸内稳定不进展，应该是可以控制，但是肝部进展和胸水出现应该是药量不够，加量尝试一个月：9291（160mg） +卡博替尼（60mg）+塞来昔布（400mg）+辅酶Q10。5月7 日由
于腹泻将9291调整回120mg。

2020年5月20日复查，脑部肿瘤明显缩小，胸腹肿瘤明显缩小，评估接近PR
这本是一个让人振奋的消息，但是血象的一盆冷水浇了下来，血小板被打压的只有35，吃艾曲波帕和打针升血小板。 PS：184增加了10mg，血液毒性居然这么厉害！
经过三个月的用药，事实证明免疫组化的MET阳性表达是有临床意义的，接下来的治疗思路：
1、现阶段（9291+卡博替尼，9291+克，9291+沃利替尼，9291+280）轮换+塞来昔布（第一道防线）
2、AP+爱必妥+MET靶向药+塞来昔布（第二道防线）
3、培美+铂类+PD1（第三道防线）

2020年5月22日，血小板升的太慢，暂时停药+输血小板。

2020年5月26日，出院调养生息

2020年5月29日，血小板升至90，恢复用药更改为9291（120mg）+280（200mg*2）+塞来昔布（200mg*2）+艾曲，停辅酶Q10
分析：
为何会使用280的原因在于：1、我需要弄清楚到底是什么原因导致的血小板狂掉。2、判定184起效的原因（近期查资料发现有研究证明CTNNB1突变会导致VEGF活化），为现阶段的下一步用药提供依据。

2020年6月3日，血常规显示：血小板146，终于恢复正常了，可以判定血小板狂掉是60mg的卡博替尼导致，之前卡博替尼50mg时血小板一直在九十几波动，要慎用了！

2020年6月12日，老妈出现吞咽困难和呕吐，怀疑颅内进展，出发医院检查。

2020年6月16日，MR显示颅内轻微进展，增强CT显示上腹和胸内略微进展，CEA251攀升一倍，甘露醇先上，马上吃回卡博替尼60mg控制进展。
分析：
280是单纯的MET，药品质没问题，双标基因检测无VEGF、ROS1、RET、AXL、KIT、NTRK，那么卡博替尼有效的原因就只剩一种可能，那就是CTNNB1突变确实活化了VEGF，
出现了VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3当中的1个或者2个或者3个。
下步的用药方案更改为：9291（120mg）+索拉菲尼（200mg*4）+塞来昔布（200mg*2）+辅酶Q10。

2020年6月18日，考虑到索拉菲尼的靶点和副作用，决定开始使用仑伐替尼（4mg），替换掉184，此时血小板140，CEA251（不知为何，自从2月份进展开始服用184开始，CEA突然变的敏感，百思不得其解）。

2020年6月21日，服用9291（120mg）+仑伐替尼（4mg）+塞来昔布（200mg*2）+辅酶Q10的第四天抽血，CEA降至201，方案有效！但是血小板进入下降通道，开始打针。

2020年6月22日，血小板下降趋势挡不住，加入艾曲50mg

2020年6月24日，血小板终于刹车，稳在了68,，该用药方案可以常态化使用，出院，明天一家人快快乐乐，开开心心的陪妈妈过生日！
分析：
经过一番尝试，实践证明了我对184起效的初始判断错了，好在学无止境，无意中的查阅资料发现了CTNNB1活化VEGF这个信息点，随之带来的疑问一直萦绕心头，通过尝试在用药上也确实对应上了，也确实起效了，184起效并不是CMET，而是VEGF，280无效的答案有了，184起效的根本原因找到了，但不得不承认，若没有免疫组化CMET阳性表达把我引到卡博替尼上，那么治疗思路就只会落在AP+爱必妥和免疫联合化疗上了。那么接下来的一段时间内将是围绕着VEGF来做文章直至耐药，比如9291+贝伐，9291+阿西替尼，应该都是可行的，我想不明白为何一用抗血管生成的药，血小板就断崖式的哗哗掉？期待论坛大神帮我分析下，除了使用药物顶住血小板，有没其它方法？计划这两天去中医院调理下脾胃，进食不行是个非常头疼的问题。

2020年6月27日，服用联药方案第十天，血小板72，CEA162，血小板顶住了，指标在下降，可喜的是胃口也开始慢慢变好，加入瑞能，每天一瓶200ml。

每三至四天扎下手指头监控白细胞和血小板

2020年7月12日，血小板67，CEA129，经过两周的动态监控，血小板稳定，CEA下降，进食再次减少，半流食为主，开始消瘦，瑞能每天两瓶

2020年8月2日，血小板142，CEA125，乐伐调整为8mg。
整个七八月份都在反复苦恼进食的问题，大口吃流食、半流食都会时不时引起呕吐，期间甚至闹过几天拒绝进食只喝瑞能

2020年8月19日，感冒三天咳嗽，吃感冒药，当晚轻微咳血，疲态，20日早入院检查。咳血是个新症状从来没有过（抗血管生成药物会导致出血，不确定是否是这个原因）

2020年8月24日，血小板86，CEA115，CT和MR均显示进展，出现新转移灶，出现胸水，判定乐伐耐药

从今年2月份使用184开始到现在的使用乐伐，在三重顺势突变的情况下，通过奥西替尼+VEGF药物控制了半年左右，不知道算不算延长了OS，疑问来了：好些病友在奥西替尼耐药时在不基因检测的情况下选择联合卡博替尼且有效，是真的盲对了MET扩增，还是和我妈一样只是VEGF起效呢？那么卡博替尼、乐伐替尼、贝伐单抗等是否可以作为奥西替尼耐药后进展期的短期应急之用呢？我妈妈算是走了条小路，兜了6个月又回到起点，好在这过程中试出了C-MET是假阳性，接下来开始正面硬钢三重顺式突变，布加替尼该你登场了。


                                                                                       奥西替尼耐药后第一阶段战斗结束
=================================================================================
实施方案：布加替尼+爱必妥
1、两周爬坡布加替尼剂量，第一周：奥西替尼（120mg）+布加替尼（90mg），第二周：布加替尼180mg/天
2、在第二周布加替尼达到180mg体征稳定的第三或第四天打第一次爱必妥400mg，间隔15天后打第二次400mg
3、布加替尼维持180mg/天，每月两次爱必妥，期间穿插奥西替尼（120/160mg）或AZD3759（100mg*2）针对脑转移
4、每月一次伊班磷酸针对骨转
体表面积=0.0061*155(cm)+0.0128*45(kg)-0.1529=1.36㎡
爱必妥剂量250mg/㎡X1.36=340mg（等于四支）
      1、滴速控制：5ml/min以内
      2、加过滤（0.2~0.22μm过滤器）
      3、爱必妥前打抗组胺药物-H1受体阻断剂和糖皮质激素预处理
监控副作用：间质性肺炎、高血压、心动过缓、视力障碍、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、胰酶升高、高血糖

2020年8月27日，奥西替尼（120mg）+布加替尼（90mg）

请问下蛋白粉是什么牌子的？我妈妈也是食量不行，我想着也给他买蛋白粉～谢谢

来自安卓APP客户端

1.营养支持很重要，蛋白粉不爱吃，也可以尝试一下液体的瑞能肠内营养剂；
2.克唑替尼的副作用没184的大，联合时可以先用200mg的克唑替尼胶囊，一天两粒，看看效果；
3.一种met抑制剂有效时，不建议进行轮换

keenman 发表于 2020-5-21 14:26
1.营养支持很重要，蛋白粉不爱吃，也可以尝试一下液体的瑞能肠内营养剂；
2.克唑替尼的副作用没184的大，联 ...

感谢鹰版回复，
1、下午叫了营养科医生来，开了一周营养餐，看看胃口会不会好点，发现老妈多发脑转后性情有些变化，变的固执，沉闷，难以交流，但是医从性还行。
2、克唑替尼的服用剂量和INC280一样吗，都是200mg*2/天吗？
3、我现在纠结的地方就在于，9291（120mg）+184（60mg）+塞来昔布（400mg）这套方案虽然有效，但是血小板打压的太厉害，差点输血了都，医生要求到30必须输血。所以必须要判断出到底是9291导致的血小板减少，还是184，还是联合用药导致，我查了资料，均有血小板减少的副作用，出血这个风险太大，承担不起啊，鹰版请给予指导建议，如果要把184换掉，是先尝试克唑替尼还是280呢，都是一型抑制剂，都行吧应该？

zuiaihejia 发表于 2020-5-21 07:28
请问下蛋白粉是什么牌子的？我妈妈也是食量不行，我想着也给他买蛋白粉～谢谢

我妈吃的两种都是雅培的，刚开始全安素，吃腻了后换的益力佳

yagw201603 发表于 2020-5-21 13:59
看了你家的帖子很振奋人心。我家情况跟你家差不多。正在92耐药的决择期，也是三重顺势突变。有余力的话看下 ...

刚看了你家的治疗帖，我捋了下整个思路：1、del19突变用特罗凯。2、进展骨转联184有效（说明有获得性耐药MET扩增）。3、进展（这里你漏了判断是184耐药还是特罗凯耐药）盲用9291有效（不一定说明就有T790M）。4、再进展9291联184不能控制（回到3可能当时是184部分耐药）。
有几个信息点值得深入研究：1、主病灶无进展而出现转移，对9291的评估应该是部分耐药，而非彻底耐药，9291加量会有效果。2、基因检测是三重顺势导致9291耐药，但C797S丰度不高，还有一个重要驱动基因SMAD4，这里为加量9291和免疫联合化疗打出一颗信号弹。3、基因检测不一定能检查出蛋白层面获得性耐药MET阳性表达，这个免疫组化酶标能做的出来，结合过往184有效，MET扩增应该给予考虑，如果确实还存在MET扩增，AP+爱必妥方案不一定有好的收益。4、骨转严重，局部放疗该做不要犹豫，生活质量是优先要考虑的，人的意志会在疼痛中不断消耗。5、脑部MR定期要查，特别是进展期，9291在100mg以下是不入脑的
结合以上信息和手头就有的药，建议尝试：白9一片半（120mg）+280（250mg*2）
9291耐药是很折磨人的事情，安罗建议就不要吃了，我妈也是经过了三个多月的不断尝试才拉回来，要有耐心，要冷静分析，不要慌更不能乱，同时一定要关注病人的情绪和体质。

星之卡比 发表于 2020-05-22 01:23
我妈吃的两种都是雅培的，刚开始全安素，吃腻了后换的益力佳

好的，谢谢

来自安卓APP客户端

你家检测是多少靶点啊？

来自安卓APP客户端