恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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; z) H7 ^$ M$ ~, l' X0 r2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
- f8 e' R0 `* v9 ?4 o2 y1 v*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
. v4 j' |: S' s*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
2 Z& s- p2 i: ]& o4 {*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
. w6 u3 ?/ \2 J& ]: A/ L% j* e+ a( ]*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
, g7 `& P) F" P*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
) M% ?4 ]- k8 N7 G+ X3 G*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
% h2 E0 P, H/ q8 z9 W患者的具体分子概况
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24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
0 r0 L( Q9 j0 |$ k, @*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
4 r( e- P+ t, l: A% N. V$ g*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。

数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
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颅内活性
, n. T! T" ]6 z( z) N! {在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
) p- d' a8 R1 t/ n( m- o
剂量
空腹或随餐
( o$ m3 d& R! T2 h# q0 P4 @, B6 w成年人每天一次600mg
1 X7 ?* h8 m8 D( c( N9 J! E≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
: i; \. N% q% Q7 s) I3 u$ _表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
, K7 Y$ n  {: l9 _8 p表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
) S2 L( i( ^' V( L6 P副作用
) r: O/ Y) L6 Q  Q- f4 T+ ^（ALKA-372-001或STARTRK-1）
/ Z3 i7 i$ Z9 o; d; E, U
6 Z: c+ M7 D8 Z; \" C* l5 K- ]
9 |8 d: V) O4 `' x! _4 v参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
, \& c- {- x. l' j9 MA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.