（利普替尼）间质瘤伊马替尼舒尼替尼耐药后的新药

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利普替尼（DCC-2618）的新药申请（NDA）已提交给FDA，用于治疗已接受过伊马替尼（Gleevec），舒尼替尼（Sutent）和伊马替尼（Sutent）的晚期治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者regorafenib（Stivarga）。

NDA是基于提交的数据从相位III INVICTUS试验中，与安慰剂组中大量预处理患者相比表现出在无进展生存期（PFS）的改善高度先进的GIST。这些  数据已在2019年ESMO大会上提出。
利普替尼的PFS中位数为6.3个月，而安慰剂为1.0个月，从而使疾病进展或死亡的风险降低了85％（HR，0.15； 95％CI，0.09-0.25； P <.0001）。死亡风险也降低了64％，这是该试验的次要  终点。2

利普替尼的客观缓解率（ORR）为9.4％，而安慰剂组为0.0％（P  = .0504）。因为这些发现在统计上并不显着，所以有效测试总体生存（OS）数据的重要性的能力受到了影响。利培替尼的中位OS为15.1个月，而安慰剂为6.6个月（HR，0.36； 95％CI，0.20-0.63；  P  = .0004）。

利普替尼（95％CI，39.4％-61.4％）和安慰剂（95％CI，0.2％-13.8％）的6个月PFS率为51.0％。在所有接受评估的患者亚组中均观察到PFS获益。在先前接受过3种疗法的患者中，PFS的HR为0.15，利普雷替尼（95％CI，0.08-0.29），而接受4种或以上疗法的患者的HR为0.24，对利培替尼有利。新型靶向疗法（95％CI，0.12-0.51）。

利普替尼和安慰剂的6个月OS率分别为84.3％（95％CI，74.5％-90.6％）和55.9％（95％CI，39.9％-69.2％）。利普替尼的12个月OS率为65.4％（95％CI，51.6％-76.1％），而安慰剂为25.9％（95％CI，7.2％-49.9％）。经过进一步分析以调整交叉后，利普替尼组的中位时间为11.6个月，而安慰剂组为1.8个月。

总体而言，无论是否因果关系，利普替尼组中有98.8％的患者发生了任何程度的治疗紧急不良事件（TEAE），而安慰剂组为97.7％。分别有49.4％和44.2％的患者经历了任何原因的3/4级TEAE。

在利普替尼组和安慰剂组中，任何级别的最常见TEAE分别包括脱发（51.8％对4.7％），疲劳（42.4％对23.3％），恶心（38.8％对11.6％），腹痛（36.5％对30.2％），便秘（34.1％对18.6％）和肌痛（31.8％对11.6％）。利普替尼组和安慰剂组之间最常见的3/4 TEAEs分别为贫血（9.4％vs 14％），高血压（7.1％vs 0％）和腹痛（7.1％vs 4.7％）。

在利普替尼组，TEAEs降低了7.1％的患者剂量，而在安慰剂组中降低了2.3％。接受利普替尼治疗的患者中有8.2％的患者因TEAE引起治疗失控，而使用安慰剂的患者为11.6％。此外，与利普替尼组相比，安慰剂组中有更多的TEAE。

INVICTUS是一项双盲III期研究，其中患者以2：1的比例随机接受每天接受150毫克ripretinib（n = 85）或安慰剂（n = 44）的治疗。患者的中位年龄为60岁，安慰剂组（23％）高于利普替尼组（9％），年龄大于75岁。三分之二的患者以前接受过3种疗法，三分之一的患者接受过4种或更多种以前的疗法。

Ripretinib是一种研究酪氨酸激酶开关控制抑制剂，其被工程化以抑制  KIT -和  PDGFRα -mutated激酶与双重作用机制来调节激酶开关袋和激活循环。该药物目前正在临床开发中，用于治疗由这些突变引起的癌症。利普替尼抑制  KIT 突变外显子9，11，13，14，17，和18，以及17 D816V的初级外显子，以及  PDGFRα  外显子12，14的突变，和18中，外显子包括18 D842V突变。

在FDA的领导下，肿瘤学卓越中心实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划正在审查NDA。该计划旨在评估有效的检查程序，以确保既安全又有效的治疗方法能够在确保质量检查程序的同时，尽快为患者提供上市。

Ripretinib先前于2019年10月获得FDA的突破性治疗称号，用于治疗已接受过imatinib，sunitinib和regorafenib的先前治疗的晚期GIST患者。