国际乳腺癌会议带来了哪些最新研究？再不知道你就out了！

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HER2靶向治疗

2019年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于12月10日-14日在美国盛大举行。 本次会议发布了哪些乳腺癌领域的重要研究结果，又将对乳腺癌的临床治疗带来怎样的改变？来随我一起先睹为快吧！

GS1-04.

在HER2+早期可手术的乳腺癌患者中，比较帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗与曲妥珠单抗+化疗辅助治疗的有效性和安全性-APHINITY研究：二次中期总生存（OS）分析

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背景：

APHINITY研究3年随访结果已证实，与曲妥珠单抗+化疗相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗能显著提高HER2+乳腺癌患者的无浸润性疾病生存（iDFS），使ITT人群疾病复发风险降低19%。中国亚组数据与全球数据相似，在淋巴结阳性和激素受体阴性患者中获益更显著，较曲妥珠单抗+化疗组，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组使疾病复发风险分别降低约45%和51%。

方法

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标准蒽环或者非蒽环类方案：3-4×FEC(或者FAC)→3-4×TH；4×AC(或者EC)→4×TH；6×TCH。

主要终点为：iDFS；次要终点：OS、无复发间期（RFI）、无远处复发间期（DRFI）等。

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二次中期分析结果：

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总结：

二次中期分析结果进一步证实，较曲妥珠单抗+化疗组，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组获益更显著，且无新的心脏安全性事件发生。

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GS1-01.

Tucatinib与安慰剂，均联合卡培他滨和曲妥珠单抗，用于既往接受过治疗的HER2+转移性乳腺癌伴或不伴脑转移患者(HER2CLIMB)

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目的：

HER2CLIMB研究的主要分析将描述Tucatinib、曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效和安全性，这是一种正在研究的治疗方案，用于治疗难治性晚期HER2+转移性乳腺癌患者。尽管HER2+乳腺癌患者的治疗已取得显著进展，但转移性疾病的治疗仍是一个临床挑战，且无法获得治愈。HER2+乳腺癌脑转移的管理也仍然是临床需求未满足的领域。Tucatinib是一种试验性口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2具有高度特异性，对EGFR受体的抑制作用极小。在一项Ib期研究中，Tucatinib加卡培他滨和曲妥珠单抗显示出可接受的毒性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性，包括在活动性脑转移患者中。

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方法：

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主要终点为按照 RECIST 1.1，通过盲态独立中心审查入组的前480例患者的无进展生存（PFS）。次要终点为总体612例患者的OS，以及291例脑转移患者的PFS。

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结果：

主要终点人群480例患者Tucatinib组中位PFS为7.8个月（95%CI：7.5-9.6），安慰剂组为5.6个月（95%CI：4.2-7.1）（HR=0.54，95%CI：0.42-0.71，P<0.00001）。总体人群612例患者Tucatinib组中位OS为21.9个月（95%CI：18.3-31.0），安慰剂组为17.4个月（95%CI：13.6-19.9）(HR=0.66，P<0.00480)。291例脑转移患者Tucatinib组中位PFS为7.6个月（95%CI：6.2-9.5），安慰剂组为5.4个月（95%CI：4.1-5.7）（HR=0.48，P<0.00001）。Tucatinib组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为41% vs 23%，P=0.00008。亚组分析的获益情况与主要终点和次要终点的结果一致。

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两组中最常见的不良事件为腹泻，Tucatinib组和安慰剂组的发生率为81% vs 53%，≥3级腹泻发生率为13% vs 9%。大多数不良事件的等级较低，由不良事件导致终止治疗的概率也较低。

结论：
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Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显著改善之前使用过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的PFS和OS。Tucatinib的耐受性和低停药率使得接受过多重抗HER2治疗的患者可继续治疗直至疾病进展。HER2CLIMB是首个在HER2+ MBC患者中完成的随机试验，包括未治疗或经治疗的进展性脑转移患者。Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨有潜力成为这部分患者治疗的新标准，包括脑转移和未发生脑转移的患者。

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GS1-02.

1. 在既往接受抗HER2治疗进展的HER2+ MBC患者中比较Margetuximab+化疗与曲妥珠单抗+化疗的有效性和安全性-III期SOPHIA研究：二次中期OS分析

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1 b* A% V* {/ H. `  R* |
) c8 t$ s0 f$ F8 B3 b, s- v背景：


$ q. m; _) t3 V7 W7 F- z* B4 uHER2靶向单克隆抗体(mAb)是早期至晚期HER2+乳腺癌患者的标准治疗方案。然而，对于复发或者难治性患者，曲妥珠单抗（T）、帕妥珠单抗（P）和T-DM1治疗进展后可供选择的治疗方案有限。Margetuximab（M）是Fc工程化的抗HER2单克隆抗体，与T靶向抗原相同，并发挥相似的抗增殖作用。与T相比，M对激活的Fc受体CD16A 158V和158F等位基因均具有更高的亲和力。与T比较，M能更有效地增强先天免疫，包括CD16A介导的抗体依赖性细胞毒性。同时，M也能增强经治患者的适应性免疫，包括增强T细胞克隆以及诱导HER2特异性T和B细胞应答。
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SOPHIA(NCT02492711)是一项III期临床研究，有研究报道在已接受抗HER2治疗进展的HER2+ MBC患者中，M+化疗表现出显著临床获益。并且，这是第一项前瞻性研究分析CD16A基因型对抗HER2治疗效果的影响。

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方法：
) S. M0 r: D2 @0 C9 t6 [  v# L" C& i( a

) J- c  E7 w2 U% X7 s5 L经过≥2线抗HER2治疗（包括帕妥珠单抗）和转移阶段接受1-3线治疗后进展的患者按1:1比例随机接受化疗+M（15mg/kg，静脉给药，每3周一次）或T。按照转移部位个数(≤2，>2)、MBC治疗线程(≤2，>2)和化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）进行随机化分层。主要终点为PFS和OS。2018年10月进行PFS数据分析时，第一次OS中期分析数据不成熟。第二次OS中期分析计划在发生270例死亡事件后，此次会议将报道该数据。


第二次中期分析结果：

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结论：

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在既往接受抗HER2治疗的HER2+ MBC患者中，与T+化疗相比，M+化疗显著延长了PFS，并且在携带CD16A 158F基因型的患者中，疗效更显著。另外，两组安全性相似， M组输注反应发生率较高（13% vs. 3%）。

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GS1-03.

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1. <font size="3" face="微软雅黑">多中心、开放标签、Ⅱ研究(DESTINY-Breast01)：[Fam-]曲妥珠单抗-deruxtecan(T-DXd;DS-8201a)治疗既往经过T-DM1治疗的HER2+MBC</font>

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背景：

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；之前称为DS-8201a）是一种抗体-药物偶联物，由HER2抗体、肽类可切割连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂组成。在一项I期试验中，T-DXd在既往接受T-DM1治疗的HER2+MBC患者中的ORR为59.5%(66/111)，PFS为22.1个月(Tamura, Lancet Oncol, 2019)。

方法：

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在这项分为两部分的开放性、单臂、多中心、II期研究中，评估了T-DXd在接受过T-DM1治疗的HER2+MBC患者。在研究的第一部分中，我们评估了三种不同剂量的T-DXd以确立推荐剂量。在第二部分中，我们评估了推荐剂量的疗效和安全性。主要终点为独立评估的ORR。次要终点是疾病控制率、临床获益率、缓解持续时间、PFS以及安全性。

结果：

184例既往有过6次（中位数）治疗的患者，接受了推荐剂量的T-DXd（5.4 mg/kg）。在意向治疗分析中，112例患者对治疗产生应答（60.9%；95%CI：53.4-68.0）。中位随访持续时间为11.1个月（0.7-19.9）。中位缓解持续时间为14.8个月（95%CI：13.8-16.9），中位PFS为16.4个月（95%CI：12.7-未达到）。

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最常见的3级或更高级别的不良事件包括中性粒细胞计数下降（20.7%）、贫血(8.7%)和恶心(7.6%)。独立评估时，13.6%的患者发生了试验药物相关的间质性肺病（1级或2级：10.9%；3级或4级：0.5%；5级：2.2%）。

结论：

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Trastuzumab deruxtecan在既往接受过治疗的HER2+MBC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。除了恶心和骨髓抑制的不良反应以外，在一个患者亚组中观察到间质性肺病，需要注意肺部症状并密切监测。

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P3-14-01.  

1. <font size="3" face="微软雅黑">
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2. [align=left][font=微软雅黑][color=#000000]T-DM1 vs. 曲妥珠单抗 (H)用于 HER2+乳腺癌新辅助治疗后残留侵袭性病变患者的辅助治疗：KATHERINE研究亚组分析[/color][/font][/align]</font>

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背景：

对于新辅助化疗 (NACT) 联合抗HER2 靶向治疗后残留侵袭性病变的HER2+早期乳腺癌患者，其复发和死亡风险高于获得病理学完全缓解的患者。III 期KATHERINE研究显示，T-DM1辅助治疗使该人群的复发或死亡风险相较于曲妥珠单抗（H）下降50%。此次研究者报告了KATHERINE 研究的亚组数据，包括接受基于非蒽环类药物 (AC) 或AC 新辅助化疗的患者、通常不接受新辅助治疗的小肿瘤患者 (cT1cN0)以及根据淋巴结受累情况和激素受体状态定义的高危患者。

方法：

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入选的HER2 阳性早期乳腺癌患者，接受含紫杉类和H的新辅助治疗±AC，继以手术治疗，经病理检测证实乳腺和/或腋窝淋巴结中残留侵袭性病变。患者接受14个周期T-DM1 (3.6 mg/kg IV q3w) 或H (6 mg/kg IV q3w) 辅助治疗以及内分泌和/或放疗（根据当地治疗标准）。主要终点为iDFS，定义为自随机化至首次发生同侧局部或对侧侵袭性乳腺癌复发、远处复发或全因死亡的时间。在本项探索性分析中，亚组的疗效数据来自于ITT人群，安全性数据来自于接受≥1剂研究药物治疗的患者。

结果：

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在基于非 AC vs. AC 新辅助化疗的分析中 (N=1486)，两亚组之间的一些患者特征不均衡，具体包括：地区（北美，60.6% vs. 11.0%）、种族（亚裔，12.8% vs. 7.4%）、ECOG PS 1 (28.0% vs. 15.7%)；抗HER2新辅助治疗方案（H+ 帕妥珠单抗，46.6% vs. 9.8%）以及新辅助化疗含卡铂/顺铂 (78.7 vs. 2.3%)。

无论新辅助治疗是否使用AC，均观察到T-DM1的获益。T-DM1部分AE的（所有级别）发生率在非AC与AC NACT两亚组之间相似，包括肝毒性、周围神经病变、出血、输注/超敏反应及心功能不全。非AC组中所有级别的血小板减少症（32.5% vs. 27.4%）和肺毒性（6.7% vs. 1.7%）发生率较AC组略高。与 AC 组相比，非 AC 组≥3 级 AE 的发生率较高（39.9% vs. 21.7%），这可能源于血小板减少症（10.4% vs. 4.3%）和外周感觉神经病变（4.3% vs.  0.5%）的增加。不过，非 AC 组与 AC 组因AE导致 T-DM1 停药的患者比例 (19.6% vs. 17.5%) 相似，导致 T-DM1 减量的患者比例(14.1% vs. 11.6%)也相似。

在 cT1N0 肿瘤患者 (N=77) 中，H vs.T-DM1 两治疗组的基线特征均衡性良好。该亚组中仅有 6 例 iDFS事件，且无一例发生在T-DM1组。在高危患者的分析中，所有亚组均显示 T-DM1 治疗的获益；但一些亚组的患者例数较少。

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非 AC 或AC 新辅助化疗的患者以及小肿瘤或高危患者的iDFS风险

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结论：

对于此前接受基于非AC或AC新辅助化疗的患者以及小肿瘤或高危患者，T-DM1均显示了临床获益。与AC组相比，尽管非AC组T-DM1治疗患者的≥3 级不良事件发生率升高，但并未导致更多的治疗中止，并且这一现象很可能源于既往治疗的不均衡。

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内分泌治疗

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P2-15-01.

一项评价晚期/转移性ER阳性HER2阴性乳腺癌患者在固定周期的贝伐珠单抗加紫杉醇后接受贝伐珠单抗干预性维持内分泌治疗的疗效的随机、多中心、II期研究：JBCRG-M04

背景：

晚期/转移性乳腺癌(ABC)患者的标准化疗治疗策略是继续使用相同药物直至肿瘤进展。然而，尽管持续存在抗肿瘤作用，但由于累积性的不良事件（如周围神经病变），继续药物治疗往往变得很困难。

方法：

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这项随机、多中心、II期研究旨在比较两种不同的治疗策略：在诱导治疗后联合使用4-6个周期的每周紫杉醇(wPTX)和贝伐珠单抗(BV)，A组患者继续接受wPTX+BV治疗，而B组患者从wPTX转换为维持内分泌治疗（内分泌+BV），直至疾病进展，然后接受wPTX+BV再诱导治疗。主要终点为至策略失败时间(TFS)，定义为从随机化至合格事件（加入不在主要方案中的新药物、计划治疗期间或之后的疾病进展或死亡）的时间。次要终点为OS、PFS、安全性和生活质量(QoL)。

1 k, f/ h5 j" ?7 `3 x+ D) L

结果：

在入组wPTX+BV诱导治疗的160例患者中，125例患者对治疗产生应答[完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定]，并被随机分配至2个治疗组。中位随访时间为21.3个月。使用芳香化酶抑制剂(AI)、氟维司群或AI联合促黄体激素释放激素(LH-RH)类似物作为维持内分泌治疗。

在wPTX+BV继续治疗组（A组）中，主要终点TFS为 8.87个月(95%CI：5.68-13.80)，在维持内分泌+BV治疗组（B组）中为16.82个月(95%CI：12.88-18.99)（HR=0.51；p<0.001）。在B组，52%的患者在维持治疗时出现进展并接受了wPTX+BV再诱导治疗。尽管OS数据尚不成熟，但在维持治疗组（B组）对诱导化疗实现客观缓解（CR或PR）的患者亚组中观察到OS获益趋势(HR=0.75；95%CI：0.34-1.62)。

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结论：

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这是第一项在对固定剂量化疗产生应答的ER+HER2-晚期乳腺癌患者中显示维持内分泌治疗获益的研究。

免疫治疗

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PD1-07.

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中PD-L1免疫组化检测方法一致性的探索性分析：一项IMpassion130的回顾性子研究

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背景：

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IMpassion130(NCT02425891)证实，在ITT和PD-L1+[通过VENTANA PD-L1 SP142检测，PD-L1染色免疫细胞（IC）≥1%]转移性TNBC人群中，一线Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（A+nP）较安慰剂联合白蛋白紫杉醇显著改善了PFS。

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SP142是目前唯一经过验证可用于筛选从A+nP治疗中获益患者的检测方法。在IMpassion130(Rugo,ESMO 2019)的事后分析中，已通过Dako22C3和VENTANA SP263检测评价了受试者PD-L1状态。结果显示SP142阳性人群包含在22C3或SP263阳性人群的子集内，后两者能识别更多的PD-L1阳性人群。经SP142和22C3/SP263均判定为PD-L1+的患者中A+nP临床获益最高。22C3/SP263判定为PD-L1+但SP142判定为PD-L1-的患者中临床获益较低。经三种检测均判定为PD-L1-的患者中提示并无临床获益。

目前该回顾性探索分析目的在于通过探索22C3或SP263的界值，使得不同检测判定的PD-L1阳性人群与SP142 IC≥1%的人群达到最大程度一致。

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方法：

由中心实验室使用VENTANA SP142、SP263或Dako 22C3 IHC分析评估 IMpassion130样本的PD-L1表达。以经临床验证的SP142 IC 1%界值作为参考标准，22C3和SP263的最佳界值确定旨在最大化不同检测之间的一致性（定义为总体一致性百分比；OPA）。在生物标志物可评价人群(BEP)中，分析了三种PD-L1检测方法与临床获益的相关性。

4 T, ~8 z  z+ ~2 ]; n! J

结果：

在BEP中（n=614；ITT的68%），SP142 IC和22C3 CPS或SP263 IC之间的组内相关系数 (Spearman r)分别为0.57和0.69。以SP142 IC≥1%为参考，能达到最高OPA(75%)，模型推导出的界值分别为22C3的CPS 10和SP263的IC 4%。与我们以前在标准界值 (22C3 CPS 1;SP263 IC 1%)的分析相比，模型推导的界值导致阴性一致性百分比增加，从45%到74%(22C3)和从34%到77%(SP263) ,同时阳性一致性百分比减少，从98%到74% (22C3)和73% (SP263)。这些数据表明SP142检测可能与22C3或SP263检测识别的患者属于不同的群体。

6 Y3 b, @' p. f0 V* _

调整界值后的22C3和SP263检测与SP142检测状况分布见下图：

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中位PFS和OS、HR值及模型推导的界值参见下表：

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结论：

采用模型推导出的界值并不能达到预设理想的OPA（90%）, 提示这些检测之间未能达到理想的一致性。SP142+对比22C3+或SP263+群体在模型推导出的界值的差异表明SP142、22C3和SP263也许不能识别相同的肿瘤生物学特性患者。需要更多数据来了解这些差异。基于数学模型的这些假设产生的事后探索性分析结果应该谨慎解读。

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目前，VENTANA PD-L1 SP142 IHC 检测 (IC≥1%) 是选择 mTNBC 患者接受 A+nP 治疗的唯一经临床验证的伴随检测。

PD5-03.

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KEYNOTE-119研究中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)与临床结局的相关性

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背景：

多项研究表明，TILs的存在对于TNBC具有预后意义，淋巴细胞浸润程度与临床结局相关。在2期 KEYNOTE-086 研究中发现TIL水平是抗肿瘤免疫活性的替代标志物，并且是对Pembrolizumab(Pembro)单药治疗产生应答的独立预测因子。此次我们分析了在既往接受过治疗的mTNBC患者中比较Pembro单药与化疗的3期KEYNOTE-119 (NCT02555657) 研究中存在的TILs与临床结局之间的关系。

方法：

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从2015年10月至2017年4月，纳入了来自31个国家的622例患者。关键入组标准包括经中心确认的TNBC、针对转移性疾病接受过1-2线系统治疗、最近治疗记录出现疾病进展、既往接受过蒽环类和/或紫杉烷治疗、能提供肿瘤样本用于中心检测三阴状态和 PD-L1表达。排除了存在活动性脑转移的患者。按照初始诊断时的PD-L1状态和既往新辅助/辅助治疗史 vs 原发转移性疾病对患者进行分层。

患者按照1:1的比例随机分配至Pembro 200 mg Q3W组或研究者选择的单药化疗组（卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或长春瑞滨），直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或研究者/患者决定。每9周评估一次肿瘤反应，直至1年，此后每12周评估一次。主要终点为PD-L1 CPS≥10、CPS≥1和总人群的OS。通过苏木精伊红染色切片的光学显微镜采用预定义方法评估存档肿瘤样本中TILs状态。采用Cox回归分析TILs和OS与PFS的关系；采用logistic 回归分析TILs和ORR的关系。并评估了治疗和TILs之间的相互作用。

结果：

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研究的主要终点为阴性。536/622(86.2%)例接受治疗的患者有可评估的TILs样本[273 例（Pembro）；263 例（Chemo）]。中位TILs分布为5% (IQR，14%)。在Pembro组中，有反应者的TIL水平显著高于无反应者，但在化疗组中没有。

作为连续变量的TIL水平与Pembro组中检测的所有临床结局显著相关(P<0.05)，但与化疗组无关。对于TILs<5%的患者，OS评估的HR为1.50 (95%CI，1.14-1.97)；对于TILs≥5%的患者，HR为0.75 (95%CI，0.59-0.96)。TILs<5%患者的中位OS和18个月OS率（Pembro vs 化疗）分别为5.9个月 vs 8.8个月和15% vs 27%；TILs≥5% 患者的中位OS和18个月OS率（Pembro vs化疗）分别为12.5个月 vs 11.3个月和35% vs 27%。TILs与CPS之间的相关性中等，为0.45；TILs和CPS的多变量分析显示出独立的预测价值。

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结论：

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高TIL水平与Pembro更好的临床结局显著相关，但与化疗无关。在预设的中位TIL临界点(≥5%)时的有效性估计表明，单药Pembro可以为部分后线治疗的晚期TNBC患者带来生存获益，而不是化疗。

参考文献

[1]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/2040

[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/2037

[3]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/2038

[4]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/2039

[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914510

[6]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1101

[7]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/797

[8]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1939

[9]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1982

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