白血病化疗相关药物所致血小板减少症治疗的研究进展

白血病化疗相关药物所致血小板减少症治疗的研究进展

胡晓亮(综述)，        陶洁(审校)

作者单位：03000l太原，山西医科大学(胡晓亮)；030001太原，山西医科大学第一医院(陶洁)
作者简介：胡晓亮(1990一)，男，在读研究生，研究方向：出凝血疾病的临床研究。
通讯作者：陶洁(1972一)，女，医学博士，硕士研究生导师，主任医师，研究方向：出凝血疾病及血液恶性疾病的基础与临床研究。

[摘要] 白血病化疗药物如环磷酰胺、吉西他滨、柔红霉素等可引起不同程度的血小板减少，进而导致皮肤黏膜及重要脏器出血而使化疗终止，甚至危及生命。目前I临床上主要是通过输注血小板、应用促血小板    生成药物等展开对症治疗。该文对白血病化疗后血小板减少症的发病机制、输血治疗、rhTPo和rhIL一11等促    血小板生长因子治疗等方面进行了综述。
[关键词]        白血病；血小板减少症；化疗；重组人血小板生成素
[中图分类号]        R 733．7        [文献标识码]        A [文章编号]        1674—3806(2017)05—0488—03
doi：lO．3969／j．issn．1674—3806．2017．05．28

白血病是起源于造血干、祖细胞的恶性克隆性肿瘤，其主要治疗方案为联合化疗使疾病获得完全缓解，延长患者生存期。但是化疗后出现进行性血小板减少，增加了患者的致命性出血风险，甚至使后续化疗延迟。传统方法是在血小板减少期间给予血小板输注及预防性应用止血药物，但血源紧张，经输血传播疾病，多次输血导致血小板抗体产生等诸多问题亟待解决。安全有效地刺激白血病患者化疗后血小板尽快恢复的药物是血液科医师追求的目标。目前只有rhTP0和rhIL-11被批准用于肿瘤化疗后血小板减少症。研究表明，rhTPo和rhIL-1l均能降低急性白血病化疗后血小板减少，增加外周血小板数目。新型TPO受体激动剂(TPODA)不良反应发生率低，耐受性好，可短期内提高患者的血小板水平，或能为恶性血液病相关血小板减少患者的治疗提供新的选择。本文对近年来自血病患者化疗后血小板减少症的治疗进展作一综述。

1发病机制
血小板的详细产生过程尚不明确，如果没有在止血中消耗，则会经历程序性凋亡，其是由一个叫Bcl—x(L)的抗凋亡蛋白决定的，该蛋白抑制凋亡蛋白前体Bax和Bak。当Bcl．x(L)数量减少，Bax和Bak活性增加进而导致血小板凋亡。化疗药物可引起血小板减少，不同化疗药物影响巨核细胞和血小板产生的途径不同，有的抑制血小板产生，有些则增加血小板的破坏。烷化剂如白消安可引起线粒体依赖的血小板凋亡并且降低血小板寿命[4]。环磷酰胺则通过抑制巨核祖细胞抑制血小板产生。实验性化疗药物ABT-737通过降低Bcl—x(L)的活性快速诱导血小板凋亡。

2治疗研究概况

2．1输血治疗化疗仍然是治疗白血病最主要的不论白血病还是实体瘤，化疗后血小板减少，目前首选的治疗仍为血小板输注。根据美国临床肿瘤学会制定指南血小板计数为10×109／L时，是成人急性白血病患者血小板预防性输注的阈值。对于目前广泛采用的Plt<20×109／L作为输注指征相比，Plt<10×109／L时为输注血小板可以显著减少血小板的总体需求，降低输注所需费用，且并不增加患者重要脏器出血风险∞特别强调的是，预防性输注不可滥用，防止产生同种免疫反应导致输注无效。治疗急性白血病患者化疗后血小板减少的常用方法是异体血小板输注，但是目前血小板的来源紧张，费用昂贵，且多次输血小板后可产生血小板相关抗体，导致血小板输注无效∽J。李毅等r刊选取接受治疗的急性白血病化疗后血小板减少患者40例。基线评估具有可比性。对照组化疗后3 d皮下注射rhlL．Ⅱ(50 pg·kg-1～·d-1)。治疗组化疗前行白体血小板采集，患者出血症状明显时回输。结果显示对照组与治疗组血小板的变化幅度分别为(5．37±6．38)×109／L和(15．02±22．98)×109／L，差异有统计学意义(P<0．05)。输注自体血小板后患者的出血症状得到明显改善，治疗后血小板计数较对照组明显提高，无明显不良反应。表明自体血小板输注治疗急性白血病化疗后血小板减少疗效好，且无明显不良反应。


2．2血小板生成素的应用

2．2．1第l代血小板生成素   rhTP0是刺激巨核细胞系生长、分化、成熟的一种细胞因子，通过刺激髓造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞发育和成熟，产生和释放血小板旧J。rhTPO可减轻实体瘤患者化疗后血小板下降的程度和缩短血小板减少的持续时间归'10J。近年国内应用rhTPO治疗白血病化疗后血小板减少症，安全可靠，可有效改善患者临床病症。一项关于rhTPO应用于白血病化疗所致血小板减少症的系统评价收集rhTPO治疗白血病化疗后血小板减少症的所有平行对照试验，共纳入7篇文献。与对照组相比，rhTPO能使白血病患者恢复血小板的最高值，缩短白血病患者化疗后血小板≤50×109／L的持续时间及恢复至血小板≥75×109／L的时间；不良反应发生率更低

2．2．2第2代血小板生成素罗米司亭通过与c-mpl胞外结构域结合，诱导JAK—sTAT、MARK、P13K-AKT信号途径激活，使巨核细胞增殖、促其成熟同时抑制其凋亡，从而增加血小板计数。罗米司亭与内源性TPo无序列同源性，有效降低了诱导产生手段，与内源性TP0起交叉反应抗体的可能性。Parames．- wamn等。回顾性分析了20例化疗后血小板减少患者接受罗米司亭治疗后疗效。罗米司亭起始剂量1～2 mcg／k∥w，停药指征为血小板计数≥100×109／L。19例患者血小板计数升高。16例患者在2周时血小板计数恢复。14例患者通过继续应用罗米司亭，        可耐受至少2个疗程化疗，且化疗药物维持原剂量。3例患者出现深静脉血栓，其中1例既往有深静脉血栓史，且并未经过抗凝治疗。表明罗米司亭可升高血小板计数且不良反应较少，耐受性较好。艾曲波帕通过结合c-mpl跨膜结构域，使细胞质的JAK2和酪氨酸激酶2活化，随后引起信号传导与转录活化因子，MARK，P13K激酶磷酸化，诱导巨核细胞增值、分化，达到增加血小板计数的目的。一项I期临床试验评估了艾曲波帕应用于实体瘤患者化疗后血小板减少症的疗效。研究对晚期实体瘤且血小板计数≤300×109／L L的患者给予吉西他滨联合顺铂或者卡铂(A组)化疗或单纯吉西他滨组化疗(B组)，化疗后患者应用艾曲波帕或者安慰剂，结果血小板平均最低值艾曲波帕治疗组为115×109／L (A 组)和143×109／L (B组)，安慰剂组为53×109／L(A组)和103×109／L (B组)。患者应用艾曲波帕后未出现明显不良反应。艾曲波帕并不与内源性TPO竞争受体，对血小板生成素有一个协同作用，对于实体瘤化疗后血小板计数升高较明显，因此在白血病化疗中适当的时间应用艾曲波帕或能使急性髓系白血病患者化疗后血小板计数较快恢复，但仍有待进一步进行临床试验验证。

2．3重组人白细胞介素一11(rhIL一11)的应用rhIL-11是通过刺激造血干细胞和巨核祖细胞不同分化阶段的增殖，增加体内血小板生成。cripe等¨引评估rhIL一11对接受大剂量阿糖胞苷诱导化疗后的急性髓系白血病患者血小板减少症的疗效。纳入34例患者(中位年龄为44岁)，患者接受阿糖胞苷和柔红霉素化疗后给予rhIL一11(50 mg·kg一·d“)。 血小板 恢复至20×109／L和50×109／L的中位时间分别为25 d和27 d；表明rhIL．11在急性髓系白血病化疗血小板减少中可缩短血小板恢复时间，减少血小板输注次数，耐受性较好。且副作用如水肿、心律失常和胸腔积液未出现。


2．4其他治疗  
研究发现咖啡酸亦能减轻白血病患者化疗后血小板降低程度，加速其恢复，减少血小板输注量。国内也应用一些中医药来预防恶性血液病化疗后血小板减少，但报道多为观察性研究，研究病例数较少，其疗效和安全性尚需高质量临床研究证据的支持。
       

3结语
白血病患者化疗后血小板减少症的治疗面临着挑战，自体输血可能在保证有效升高血小板的同时，减少血小板抗体的产生和患者的经济负担，或可在临床推广。未来针对白血病或者其他恶性肿瘤化疗后血小板减少症研究方向应在于保护骨髓造血功能或者刺激血小板生成药物的开发及应用。近年来rhTP0、rhIL一11应用于白血病化疗后血小板减少症，治疗效果显著、安全可靠，可有效改善患者临床病症。艾曲波帕并不与内源性TP0竞争受体，对血小板生成素有一个协同作用，因此在白血病化疗中适当的时间应用艾曲波帕或能使急性髓系白血病患者血小板计数较快恢复。虽然一些研究表明重组细胞因子在化疗后血小板减少症治疗上疗效可观，但是目前治疗白血病化疗后血小板减少症仍旧依靠输注足够数量的血小板。而rhTPO和rhIL一11因其价格相对低廉且疗效肯定在临床上得到愈来愈多推广。