［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

; z6 w9 S7 M1 f" C; C: c文章概述
1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4 T  j4 O+ J) K) d, }4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
6 @. P$ ]1 G  p& w1 N6 v2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
) e/ r8 e' ]2 ?. Y$ m+ \8 p# u3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
% {7 S9 H5 _; ]1.研究背景
# A, k# D  l  ]1 j( W& d' q% `1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
- m7 D7 Y1 U' A0 q7 F2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
: E; h& ~* K" g5 Q8 z' a; w( F3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
2. 试验设计
8 S% B: O9 m4 k0 P+ e8 n! [研究流程

; F5 E! ]6 w- O" j8 r5 L/ ^1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
- V0 Q& b/ r4 _$ c' Q0 K* [3. 试验结果分析
' _0 D5 s4 M1 e" G9 a* O0 H# \患者临床获益比较

1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
+ M) {( F- a& s1 i+ a2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
不良反应汇总

6 d( F: d  I" t1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
' g( Z) U& y# N& h  q" f  e2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
" V, }1 @6 L1 f8 M' I) j2 f; C3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
: ~+ P5 Z7 B4 o- b$ }' p6 T4. HER2阳性IBC突变频谱分析
# f' ?- }/ W! k/ n+ ?5 n- z22名患者疗前样本突变频谱分析

1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
+ s# ^7 X7 ~. G; v5 [1 |* _2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
9 \7 V( f# S' ~1 {
7 K4 ^( d8 y) L" U- c7 K+ x1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
5. 治疗过程中的克隆进化分析
  v! g& M% U* R  J) X. ?13对配对组织样本基因组分析
2 b1 v" h) y8 S
3 Q, i* i6 y3 I( d, l0 q1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
两种克隆进化模式
: f& s0 P) K5 x' u8 E4 M3 ~
$ l, v4 j  }# a% YT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
1 O$ F" A! C( B  O- j* _, v3 J1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
* l, M' k& x2 s7 p6. 讨论
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
4 M' Y1 |- b9 ^8 k7 _+ O" _2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
6 ~; e% m% C6 i) `转自吉因加科技微信订阅号
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