［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

8 J. \  I5 g+ q文章概述
6 K# V6 _  m( M5 `9 c1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
# I. A3 y1 e* N! u9 A* k0 z2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
  K1 G* \1 U. G, K+ E2 C文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
. J- Y4 |/ s9 r6 c* m2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
7 Q5 d0 f% G# n. Q9 ]3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
$ X) M6 d0 J& x2 G; t1.研究背景
/ j- M6 Y; p; W$ }- f7 W" O! J1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
6 N! d1 }9 _6 F' E3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
" E# S) T9 z" \" c8 d, h2. 试验设计
2 s6 E  ]/ H* n& d+ \研究流程

* z7 v% ^. w, I6 K1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
; u3 R) S  ~/ z+ K" g9 h2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
9 B+ i0 q8 Y7 ?4 P& z3. 试验结果分析
患者临床获益比较
) }; o% y/ g* {) z3 k$ \
/ o$ e8 B/ d  \& X- V" c1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
: e# r. F9 H* {% F1 t不良反应汇总
, X9 c5 S7 \2 S* Q( `) l2 `+ Y( r
1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
+ n4 V3 ?6 O4 J* e& A! `/ S" e3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
& t' ~* _9 p& W! y1 R9 s; E4. HER2阳性IBC突变频谱分析
/ {) d) n- v9 s3 g% C22名患者疗前样本突变频谱分析

1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
0 x/ q9 z) L3 s0 `6 e% T3 C' [2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成

1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
( C' L! O# F9 A+ E' w. X2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
+ v% f0 j( B/ w& K: y( }2 L" v9 \5. 治疗过程中的克隆进化分析
3 e0 m% ^( e# W( E; U( Q13对配对组织样本基因组分析

1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
$ ]1 Y4 }9 M$ F1 M. L两种克隆进化模式
$ P% A9 i% p- y, `5 n
. T  U  O1 n2 W9 j& v1 TT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
. a" m$ r$ {8 ~5 p: \6 p2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
0 E9 }# h: \0 Q; ~7 h0 z0 c6. 讨论
% b  M. j! K) M2 p& i; {1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
4 n: q! J# n$ K1 L; O3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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