8201、戈沙妥珠等后端是top1抑制剂的ADC药物的“自学自救”式用法（简化版）

“自学自救”式用法的特点在于：

1、践行精准治疗

2、同时联合“减毒”、“增效”治疗

4 L9 |7 Z+ a0 B- g
第一部分 用此类ADC药物之前应先做相关检测检查


% c  ^/ Q+ t" ]7 V) [( M' C一、要做的检测
1 |1 ]$ t" H6 ~, s* t
6 a0 p5 Q# f9 @) Q: Q( A0 T1、要对her2、trop2、top1、tdp1、SLFN11、parp1、atm、chk1、atr、egfr做免疫组化检测。
) K2 }3 `/ A1 f& s' U5 ?9 `
2、做大panel基因检测（至少检测五六百个基因）
: q/ ?( f( y, x( \
3、肿瘤相关蛋白全景检测
) E, D3 X# j; }5 w7 Y5 x+ G
3 r/ h) O2 I/ {, w! a4、有条件的要做minipdx检测或者类器官药敏检测

最低限度，要对her2、trop2、top1、tdp1、SLFN11做免疫组化检测。

: q9 t) \; a' [1 `6 B先做精准检测，然后才能有精准治疗。

! @5 y" F+ o. Y* H( O3 o目前粗放型治疗实践中只看her2表达就用8201，甚至连 trop2都不看就让三阴患者用戈沙妥珠，这是让患者拿命和大几万十几万药费做无谓的试错成本；而这个代价高昂的试错成本不过花小几千块钱和几张组织切片就能避免。

5 \1 b3 U5 q2 q
二、要做的检查

1、肺部影像检查，看有无肺炎、胸水
: [5 h% c. v1 c& R# d
2、血液指标检测（血常规、肝肾功能、c反降钙素原 等），看骨髓抑制情况、炎症感染情况

: [6 H, w- F& B# Z* p, l) k
" z5 k$ y# D# O6 N' a2 P1 D- {- v
. I3 B2 g1 @! O第二部分 决定方案
& X8 \2 v* ^; R% k, G# |& z; g6 k" K
( F* G; k5 U' F8 v7 d  M
根据检查检测结果综合判断，决定：

, G" U5 L+ s! D( w5 E. ?2 a) c% Y1、是否要用此类ADC药物
  r7 E1 ~" ~4 z& @% f4 B" w
& N# W! R' \/ {2、用此类ADC药物的正确时机

3、防治此类ADC药物副作用的方案
3 L# E9 c/ G6 X" u, a4 c- M
4、增敏增效延缓耐药的方案
4 N4 o' Y: f7 l! T
9 D! M$ s/ Q/ e4 `2 @2 p, O$ c' X
$ l2 g; ^0 t6 G" B) [9 D6 r) c8 w一、是否用此类ADC药物
% {7 T) S- h4 ~& m. u0 o+ _
1、要同时有此类ADC药物前后端的两个靶点，如her2、top1或者trop2、top1的靶点，才用此类ADC。
- Z( y# x  d3 |$ ~, ~/ d
2 N- N  r& O5 b* d2、top1高、SLFN11高，才用此类ADC；tdp1低、parp1低、atm低、chk1低、atr低，才用此类ADC。如果不符，要先用药把这些蛋白表达调整符合要求。
- i( x: }* {  E& b" I3 I& F' Z
2、如有肺炎、胸水、骨髓抑制等情况，要有有效的对症治疗方法并且已经解决了这些问题，才能用此类ADC，否则风险很大。
7 U- k; R/ |$ |. B' M
# a% G9 `- J7 s0 B! Q, M/ U
4 \4 g6 e0 ~" W: I" p; S7 X二、用此类ADC药物的正确时机

5 G2 x7 {' S5 ]8 o: a4 ~此类药物高效但昂贵，可以把此类药物当成“黑板擦”用，求得最大的费效比。
/ j9 D$ z8 z+ P- x; o4 [% a0 g
) H! E" `! r- p; x* X; K* R; N0 w1、日常做精准治疗，同时用药调整her2、trop2、top1、SLFN11等蛋白表达

2 ]% `3 ^0 v" L( n# z2、某个精准治疗方案耐药时，用1-2次此类ADC药物，遏制肿瘤的进展

3、然后换一个精准治疗方案和同时用药调整上述蛋白表达

4、等下一次精准治疗方案耐药时再次用1-2次此类ADC药物
. G. i# m4 S' y& ]+ F

7 N) h& b3 e4 M' v2 L3 O3 X( v
  D7 z% W/ R+ E/ X4 A7 m; U第三部分 使用此类ADC药物
& g, j( A9 S7 M# U) x/ l

: u) i: d' C' E3 t1 y
3 R+ o  D4 J$ F' G% l1 L一 、防治此类ADC药物副作用
8 v+ z" ^% m% r$ ^; `% F- Z
此类ADC药物，最致命的副作用是间质性肺炎，其他常见副作用包括骨髓抑制、肠胃道副作用等。

: y, a# ^! d: o/ L$ S9 \1、用药伊始，就应该同时喝参芪补肺汤 +白花蛇舌草注射液等消炎中成药雾化+沙利度胺+乌苯美司

4 _5 E; z5 G; {3 h（1）参芪补肺汤：人参、黄芪，白术、茯苓、陈皮、当归、山茱萸、山药、麦门冬、五昧子、甘草各10g，熟地黄25g，牡丹皮15g，生姜、大枣各15g。气阴双补，化痰排脓。参芪补肺汤对防治肺炎、骨髓抑制都有用。

（2）白花蛇舌草注射液、喜炎平注射液、血必净注射液等消炎的中成药注射液雾化都可以，防治肺炎。

（3）沙利度胺消炎，防治肺纤维化；同时抑制MGMT，给top1抑制剂增敏增效。

（4）乌苯美司缓解骨髓抑制，同时给top1抑制剂增敏增效。
, `# [7 K" l# S: p  ~. a" @
（5）要用此类ADC药物伊始就用上述四项防治措施，不能等出现了肺炎、骨髓抑制才用；要四项同时用。
$ _" f; f! ~. M2 \* T8 ^, D
2、如果出现间质性肺炎

; r# @( j/ X- U5 N（1）在参芪补肺汤 +白花蛇舌草注射液等消炎中成药雾化+沙利度胺的基础上加用乌司他丁+尼达尼布+NAC雾化；

（2）做th1/th2/th17细胞因子检测，根据检测结果选用对症的炎症因子单抗药物如托珠单抗等；
2 M" ~% R$ L# e' I) [
( G0 C, _. ^9 l  `: @! G( L（3）检测降钙素原，如果降钙素原高，做微生物ngs检测，根据检测结果选用对症的抗生素、抗真菌药、抗病毒药等。

& c# N' W. x; b+ {2 f' u
3、肠胃道副作用，可在用此类ADC药物前1小时先吃氮卓斯汀（抗过敏；增敏增效）+奥氮平（止吐；增敏增效）+马来酸曲美布汀、正露丸、整肠生益生菌（止泻）+奥沙拉嗪（减轻肠胃道反应；增敏增效）。
% r& T% V( z, z( p0 f- y& B
* I+ ^- S, j! u8 j7 h) d4、血小板下降可用 大剂量静脉VC+大剂量褪黑素，既升血小板，又给top1抑制剂增敏增效，一举两得。
/ r4 q- v0 u/ ~8 X7 V9 b/ X
5、其他副作用对症治疗即可。
) |/ R- V3 I/ {/ N$ o' M
7 S  `6 }$ `9 @$ _
# ]" M+ t& j" F* R0 _$ s* T
% B* }( I" L. T. v& q) a/ A; d$ |二、增敏增效延缓耐药
$ a$ ?6 F, i% H7 Z2 ?* N4 j( c, F
0 W  u$ ?  t9 H; V
: L* g8 w& t/ q7 o+ d' a1 \3 d1、her2 1+ 2+中低表达，可短期用他莫昔芬和多西环素上调her2表达。

' h$ x: e1 Q& @0 E（1）他莫昔芬在用8201前用三天，每天三次，每次80毫克。
5 |0 Z  V# c5 \! P$ I
, k2 u( J6 C4 U8 l6 Z3 ~' K0 {（2）多西环素在用8201前用三天，每天两次，每次150毫克。

8 U* T( A# H0 ]# |2 oHer2过表达促癌，所以her2 3+没必要再增加her2表达了；her2中低表达也只要在用8201前用几天短期提高一下her2的表达给8201增敏增效，不要一直用。



1 N" _- n" A6 s  H2 O2、可以一直用 肼屈嗪（dnmt抑制剂）+丙戊酸（hdac抑制剂）这一表观遗传机制替代药物组合，来提高trop2、SLFN11的表达；一直用氮卓斯汀抑制brd4来增敏增效。

（1）抑制dnmt、hdac、brd4这些表观遗传作用机制靶点，可以提高trop2、SLFN11的表达，从而给此类ADC药物增敏增效。
. |: @* d% w! a
: ?3 I) h0 M3 K8 `  E5 f" a0 [（2）肼屈嗪（dnmt抑制剂）+丙戊酸（hdac抑制剂）组合已经做过多个临床试验，对其他抗癌药也有增敏增效作用，所以可以一直用。用说明书剂量即可。
' ~- q* Q1 W" s  [5 E, Q4 k
（3）如果不能耐受肼屈嗪的低血压，可以用奥沙拉嗪代替做dnmt抑制剂。
2 Q; J$ E* i0 K6 R6 r
' s$ x+ |  j6 t9 ?/ A; f: L（4）抑制brd4也可以给其他抗癌药增敏增效，所以氮卓斯汀可以一直用（说明书剂量；也可以在耐受的基础上探索更高剂量）。

9 s, I3 P& r/ d0 x
  G7 Y. L2 D* R/ ^
8 G+ g2 T  o$ }8 W% g/ l$ I6 w% P3、可以一直用鸦胆子油来抑制top2；

（1）鸦胆子油抑制top2从而提高top1表达，给此类ADC药物增敏增效。鸦胆子油的各种剂型都可以用，说明书剂量即可。
% u% D$ j4 T* T) C7 y# L0 {
& c+ k8 C: {5 r5 ^+ o2 H# V（2）鸦胆子油对其他抗癌药也有增敏增效作用，所以可以一直用。


0 Z+ ?9 Q5 F; E) y0 |
7 k* M7 J) Z  Y: k' t$ H
4、可以在用此类ADC药物期间一直用米诺环素抑制tdp1
9 \" C" J" ~' }7 U7 u
（1）米诺环素抑制tdp1，给此类ADC药物增敏增效。米诺环素每天两次，每次100毫克。
% R2 H6 P7 _7 s7 d
2 K2 _  ^9 d0 U! i3 Q（2）米诺环素虽然是抗生素，但有多个临床试验长期使用米诺环素用于治疗放化疗副作用，耐受良好。因此在用此类ADC药物期间可以一直用米诺环素。


5、可以一直用鞣花酸抑制parp
- ?( \3 ^  q: n
（1）鞣花酸抑制parp，给此类ADC药物增敏增效。鞣花酸可以从说明书剂量吃起，根据自己的耐受探索更高剂量。
" [; Z& D6 m5 u' C  x* Y' j
（2）有临床试验结果表明鞣花酸对其他抗癌药物也有减毒、增效作用，因此可以一直用。


, [# s5 f( h9 W5 H: d) n
4 g) n' k  i  }9 S0 B/ t6、可以间隔用Bosutinib伯舒替尼抑制CHK1、 WEE1、SRC、PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和JAK/STAT3通路的活性

1 j  T% T. Y6 Q  J（1）Bosutinib伯舒替尼抑制CHK1、 WEE1、SRC、PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和JAK/STAT3通路的活性，给此类ADC药物增敏增效。说明书剂量即可。
& L8 E% g+ a6 M# E# G
（2）考虑到耐受可以间隔用，21天周期里，第1天用此类ADC，第8-14天用Bosutinib。可以根据自己的耐受探索增加Bosutinib的使用天数。
0 r/ c" m3 N/ H0 m' l" E

9 L1 k$ |, S8 n8 k, _
& Q8 B( R+ D# j6 R* K8 h7、抑制EGFR

最新研究表明，EGFR的高表达，会影响8201等前端赫赛汀后端top1抑制剂的ADC药物的内吞从而降低药效。

（1）对于her2型乳腺癌患者来说，一般在用8201前，已经用了拉帕替尼、吡咯替尼等her2-tki；这些her2-tki都有egfr靶点，有些tki对egfr的ic50值甚至比对her2还要低 ，因此egfr已经做了抑制，问题不大。

. l0 u6 U; u0 z' [8 Q' k（2）其他egfr高表达患者，尤其是egfr高倍扩增高表达患者，在用8201等前端赫赛汀的ADC药物前，要先用西妥昔等EGFR抑制剂先做EGFR的抑制治疗。



$ f; S3 y. }" i9 J
通过对比自救群里一些病友在用此类ADC药物前后的基因检测发现，病友们在此类ADC药物耐药后，产生了top1的获得性突变。这是一个难点问题，目前还没有很好的解决办法。