于慧教授、何振教授：服用MET抑制剂出现不良反应怎么办？ | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

为帮助MET基因异常、BRAF突变等少见靶点NSCLC患者解决在治疗过程中的诸多困境，中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会携手与癌共舞论坛，特别推出了“愈见新生”NSCLC少见靶点系列直播活动，旨在为肺癌患者及其家属搭建起一座获取精准、前沿且专业的医学科普知识桥梁，助力患者在抗癌之路上做出更科学、更合理的决策。

在这篇科普文章中，小爱提炼了该系列直播第三期，复旦大学附属肿瘤医院于慧教授与河南省肿瘤医院何振教授于3月17日在“安心之选——服用MET抑制剂出现不良反应怎么办？”直播中的精彩内容，为患者及家属们提供MET抑制剂不良反应的科学应对策略与专业建议。

问：MET抑制剂有哪些常见不良反应？不同MET抑制剂的不良反应谱是否存在差异？

于慧教授：针对MET 14跳突的靶向药物近年来逐渐增多，例如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等。这些药物在不良反应谱上既有一些共性，也存在各自的特点。

其中，最常见的不良反应就是水肿，同时伴随体重增加，这是由于水肿导致体液潴留所致。临床上，大多数患者的水肿表现为凹陷性水肿，主要发生在上肢手部以及双下肢膝盖以下部位。

那么，出现不良反应是否意味着不能继续使用这些药物呢？答案是否定的。以第一代MET抑制剂克唑替尼为例，作为一种多靶点药物，其主要不良反应包括便秘和肝脏损伤。而目前更为精准的MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼等），由于靶点特异性更强，不良反应主要表现为水肿，其次是便秘和肝功能损伤，这些不良反应的发生率相对较低，但仍较为常见。

对于患者普遍关注的水肿问题，其处理方式需要根据毒性分级进行针对性管理。一至二级不良反应可通过对症治疗或观察处理。若患者出现三级及以上不良反应，则需及时就医，由专业医生进行处理。具体措施包括暂停用药、调整剂量、补充蛋白或使用利尿剂等。大多数情况下，患者的水肿是可逆的，能够恢复到一级及以上水平。因此，在MET抑制剂的不良反应中，水肿相对容易处理。

目前，由于MET 14跳突的发生率仅为1.4%，病例数量相对有限，但我们正在积累更多临床经验。从克唑替尼到卡马替尼、特泊替尼等药物的使用过程中，我们不断探索和总结。值得注意的是，由于个体差异，不同患者对药物的反应可能存在显著差异，例如部分患者可能出现水肿，而另一些患者则不会。此外，MET 14跳突多发生于老年男性患者，这些患者常因长期疾病消耗而伴有低蛋白血症，而低蛋白本身也可能引发水肿。因此，在临床实践中，我们需要进行详细的鉴别诊断，明确水肿是由低蛋白血症、下肢静脉血栓，还是肿块压迫等原因引起。对于患者而言，若对相关情况了解有限，应及时与主治医生沟通，以获得专业的指导和建议。

问：患者如何判断是否属于靶向药物引起的水肿？MET抑制剂引发的水肿常见于哪些部位，有何特征？

何振教授：对于患者出现的水肿症状，首先需要明确几个关键问题。首要任务是鉴别水肿的病因，即判断水肿是由药物引起，还是其他疾病所致。这一过程有时需要借助进一步的检查来完成。

要判断水肿是否由药物引起，首先需要排除其他可能的因素。例如，如果患者仅表现为手部、胳膊或面部水肿，需首先考虑是否存在肿瘤压迫上腔静脉的情况，因为上腔静脉受压会导致静脉血液回流受阻，从而引发水肿。如果通过CT检查发现确实存在肿瘤压迫，那么水肿的原因应归因于肿瘤压迫，而非靶向药物。

如果经过检查排除了肿瘤压迫等因素，且患者的肝功能、肾功能等指标均正常，此时才能初步判断水肿是由靶向药物引起的。需要注意的是，并非所有服用靶向药物的患者都会出现水肿。因此，在明确水肿的具体成因后，才能进一步制定相应的治疗方案。

问：水肿如何分级？针对轻微（一级二级）水肿患者可采取哪些办法居家处理？较为严重的水肿，患者如何选择合适的利尿剂，如何避免电解质紊乱等并发症？

于慧教授：水肿的分级是评估症状严重程度的重要依据。一级水肿属于轻微症状，通常表现为患者在早晨起床后感到肢体轻微肿胀，但经过日常活动后水肿可自行消退或明显缓解。这种情况一般无需特殊处理。二级水肿的持续时间相对较长，但通过增加排尿或使用利尿剂可有效缓解症状，且水肿通常局限于双下肢，尚未发展为凹陷性水肿。如果按压水肿部位后皮肤能够迅速恢复原状，这种情况也暂时无需就医。

然而，如果患者出现凹陷性水肿，皮肤表面光亮，且水肿严重到影响行走或穿鞋，此时必须及时就医。若水肿进一步加重，导致患者无法行走或出现呼吸困难等症状，则需按照危重症进行处理。总体而言，MET抑制剂的安全性较高，临床上三级及以上水肿的发生率较低，大多数患者仅表现为一级或二级水肿。

对于三级以上水肿的患者，利尿剂的使用是主要的治疗手段。通常推荐使用较为温和的利尿剂，如安体舒通或双氢克尿塞，而非强效的速尿。安体舒通除了利尿作用外，还具有一定的降血压效果。建议患者在医生指导下服用利尿剂，若水肿明显缓解，可采用间歇性服药的方式，即“吃吃停停”。这是因为疾病治疗是一个动态观察的过程，并非需要固定持续用药。

如果患者对是否停药存在疑虑，可以到医院进行电解质检查。若患者一般状况良好，水肿消退且电解质水平正常，则可考虑停用利尿剂。在临床实践中，服用利尿剂的患者极少出现电解质紊乱的情况。同时，建议患者定期到医院进行随访检查，因为个体差异可能导致不同的药物反应。定期随访有助于临床医生评估不良反应的恢复情况，并动态调整治疗方案，确保各项指标处于可控范围内。

问：个别服用MET抑制剂的患者会出现下肢的单独水肿，是皮肤护理不当还是药物引起？如果更换为其他MET抑制剂，能否缓解？

何振教授：这两个问题在临床实践中确实会遇到，尽管单独下肢水肿的发生率并不高，但确实存在。在临床用药过程中，部分患者会出现水肿，尤其是下肢水肿较为常见。这主要有两方面原因：其一，下肢位于人体的最低部位，由于重力作用，液体容易积聚在最低垂的区域，如脚背、脚踝，并逐渐向上蔓延至小腿和膝关节以下，这些区域是最容易出现水肿的部位。其二，下肢距离心脏较远，静脉回流的路径较长，导致下肢水肿的发生率较高。

长期水肿会导致下肢膝关节以下部位的血液循环减慢，血流淤滞，局部皮肤变得透亮且肿胀严重。临床上甚至可以看到一些患者的皮肤因水肿而渗水。这种情况下，感染的风险显著增加。例如，夏季蚊虫叮咬后可能引发感染。即使没有蚊虫叮咬，由于皮肤变薄、抵抗力下降，手部抓挠、粗糙衣物摩擦或硬物碰撞都可能导致皮肤破损，进而引发感染。此外，身体其他部位的感染病菌也可能在下肢定植，导致下肢感染。

如果出现上述情况，患者应尽快就医，请外科医生诊断是否为丹毒（即软组织感染）。一般来说，下肢红肿、皮肤温度升高且发烫，很可能是丹毒。同时，还需鉴别是否为下肢静脉血栓，因为下肢静脉血栓也会表现为下肢水肿，这是由于血栓形成导致血液回流受阻，患者常感到腿部沉重。无论是丹毒还是下肢静脉血栓，都属于急症，病情可能在短时间内发生变化，因此必须高度重视并及时处理。

如果患者在服用MET抑制剂后出现严重下肢水肿，且尝试多种方法效果不佳，临床上通常会使用利尿剂。如前所述，可以联合使用两种利尿剂，既能增强疗效，又能避免单一用药导致的低钾或低钠等电解质紊乱。此外，可以采用间歇性服药的方式，即“吃一吃停一停”。中药熏洗也是一种可选方法，一些活血化瘀的中药可能对缓解水肿有一定效果。平躺时将下肢抬高约30度，也有助于减轻水肿。

如果上述方法均未能有效缓解水肿，且患者无法耐受，例如体重显著增加、腿部渗液明显，此时可以考虑更换靶向药物，例如换成卡马替尼。临床试验数据显示，卡马替尼的水肿等不良反应发生率相对较低，严重程度也较轻。如果换药后仍无法缓解水肿，可能需要考虑其他措施，如调整药物剂量、改变治疗方案，甚至在不得已的情况下转为化疗。不过，这些措施通常是在其他方法无效时才会考虑的最后手段。

问：患者在服用MET抑制剂期间，饮食方面有哪些禁忌？空腹或饭后服用药物，是否会影响疗效？

何振教授：目前，在临床实践中，公认会影响药物代谢的食物主要是西柚。西柚会干扰肝脏中的肝药酶，导致药物的代谢速度加快或减慢。由于大多数药物（包括靶向药物）都需要在肝脏代谢，西柚的干扰可能导致药物在体内的浓度不稳定，难以确定其实际疗效。因此，患者在服用MET抑制剂期间应避免食用西柚。我通常会提醒患者，不仅西柚不能吃，其同属的相关水果（如柚子、橙子等）也最好避免食用，因为这些水果可能含有类似的酶，影响药物代伏谢。

除了西柚，某些药物也可能干扰MET抑制剂的代谢，例如抗真菌药物（如伏立康唑等）以及治疗精神系统疾病的药物（如卡马西平、丙戊酸钠等）。在临床用药过程中，医生有时会面临复杂的情况。例如，患者可能同时需要服用MET抑制剂和抗癫痫药物。在这种情况下，医生需要密切观察患者的症状，并定期检查肝功能、肾功能、电解质等指标，以评估药物间的相互作用是否已达到需要调整治疗方案的程度。

关于药物的服用时间，每种靶向药物的说明书上都有明确说明。例如，卡马替尼的药效不受进食影响，饭前或饭后服用对药物代谢几乎没有影响，这类药物对医生和患者来说都较为方便。然而，有些药物明确要求必须空腹服用，有些则要求餐后两小时服用，还有些需要与食物同服。因此，患者在服药时一定要仔细阅读说明书，了解药物与饮食的关系，这一点非常重要。例如，某些升血小板的药物规定必须空腹服用，与食物同服会失效，并且不能与保健品、牛奶等同时服用。每种药物的服用要求可能不同，如果不清楚，患者应与医生进行详细沟通。

对于像卡马替尼这样服药时间相对灵活的药物，我通常建议患者选择一个方便且容易记住的时间点服药。例如，有些人习惯睡前服药，有些人习惯早上起床后服药，选择一个固定的时间点有助于提高用药的依从性。

问：随着服用MET抑制剂时间的推移，恶心呕吐症状是逐渐加重、减轻还是保持相对稳定？患者如何应对？

何振教授：患者在服用靶向药物时，首次服药后很多人会出现消化道反应，因为药物通过口腔、食管进入胃肠道，直接刺激这些部位，因此消化道反应往往是靶向药物最先出现的不良反应，这是可以理解的。然而，个体差异非常大。就像女性怀孕时的反应不同，有的人反应轻微，有的人则非常强烈，每个人对药物的耐受性也存在显著差异。

总体而言，大多数出现消化道反应的患者，在刚开始服药时症状可能会较重，但随着时间推移，身体会逐渐适应，症状也会有所减轻。对于消化道反应较明显的患者，以下几点需要注意：

预防性用药：如果患者平时消化道功能较弱，可以在服药初期（尤其是前一周）同时服用缓解恶心的药物，例如吗丁啉、甲氧氯普胺等改善胃动力的药物，以减轻不适感。

解决便秘问题：部分患者可能存在长期便秘的情况。中医有“肺与大肠相表里”的说法，许多患者会出现便秘，甚至是顽固性便秘。当服用靶向药物后，原本就不通畅的消化道更容易引发恶心、呕吐等症状。因此，可以同时服用通便药物，如麻仁软胶囊、乳果糖、芦荟胶囊等，以保持大便通畅。维持肠道通畅有助于降低恶心、呕吐的发生率，提高患者的用药依从性和舒适度。

综上所述，针对靶向药物引起的恶心呕吐症状，可以从两个方面入手：一是通过药物预防和缓解恶心呕吐；二是保持大便通畅。这两点措施能够有效改善患者的不适感，提高治疗过程中的生活质量。

问：如何判断恶心呕吐是靶向药物引起？空腹服用或饭后服用MET抑制剂，对恶心呕吐是否会有影响？

于慧教授：首先，需要明确患者具体使用的是哪种药物。在细胞毒药物中，如顺铂、卡铂等高致吐性药物，可能会导致患者出现严重的恶心呕吐。而对于靶向药物，奥希替尼引起的恶心呕吐症状较为明显，但其他靶向药物引发恶心呕吐的概率相对较低。因此，首先要明确患者服用的药物种类。

其次，需判断患者出现恶心呕吐是在药物原剂量使用的情况下，还是因为同时接受了靶向治疗和化疗，导致药物副作用叠加。例如，针对EGFR敏感突变的患者，单独服用EGFR-TKI可能不会引起恶心呕吐，但联合化疗药物后，不良反应可能会显著增加。因此，需要综合分析多种因素，快速确定恶心呕吐的具体原因。

此外，服药时间也可能影响恶心呕吐的发生。例如，空腹服药可能对胃黏膜造成较大刺激，一般建议患者在饭后两小时左右服药，但不同药物的具体要求可能有所不同。同时，患者是否存在脑部转移（如脑膜转移）等情况，也可能导致头晕、恶心、呕吐等症状。

还需要排除患者是否存在胃部疾病，或是否联合使用中药等因素。例如，中药可能因苦寒伤胃而引发不适，这些都需要精确分析与药物的相关性，才能对症治疗。

因此，仅凭患者的简单症状，不结合具体病情分析，很难制定个体化的治疗方案。临床医生需要在短时间内全面了解患者与药物相关的不良反应，判断其与药物的相关性（肯定相关、可能相关、肯定无关或可能无关），从而制定有效的治疗策略。

另外，许多止吐药物主要用于预防而非治疗。例如，在使用化疗药物前，通常会提前使用止吐药以预防恶心呕吐。如果等到患者已经出现呕吐再进行补救性治疗，效果往往较差。因此，如果某种药物已知会引起明显的恶心呕吐不良反应，建议提前使用止吐药进行干预。预防性治疗比事后补救更为重要。

问：如何鉴别MET抑制剂引发的低蛋白血症与肝肾功能异常引起的低蛋白血症？如何改善症状？

于慧教授: 鉴别时需要综合多方面因素进行判断。若考虑是MET抑制剂引发，通常要关注用药时间与低蛋白血症出现的关联，以及排除其他可能导致低蛋白的常见原因。一般像卡马替尼这样的MET抑制剂，临床试验数据上看，低蛋白血症发生率还是比较低的。而肝肾功能异常引起的低蛋白血症，往往伴随肝肾功能指标的明显变化，例如肝功能检查中白蛋白合成相关指标异常，肾功能检查中出现蛋白丢失等相关异常结果，可通过详细的肝肾功能检测数据辅助鉴别。

在处理改善症状方面，补充静脉白蛋白是最直接有效的方法。如果患者是因长期消耗导致低蛋白血症，除了补充白蛋白外，还需增加日常饮食中的蛋白质摄入。不过，不建议患者单纯依赖蛋白粉，因为这可能加重肝脏负担。

若确定是治疗导致的低蛋白血症，通过快速补充蛋白，指标通常能有所回升。但如果患者是长期消耗性疾病导致，过度补充可能会出现“虚不受补”的情况。此时，相较于持续进行高强度的放疗、化疗，采用舒缓治疗可能更为合适，如补充蛋白、氨基酸，增加牛肉等高蛋白食物的摄入，观察能否逐步提升患者的蛋白水平。一般来说，当患者体内蛋白达到30克每升以上，相对就处于较为安全的范围。

此外，患者的心理状态和饮食体验也十分重要。拥有良好的食欲，尽情享受美食，对提高免疫功能有积极作用。所以患者应放松心情，体验当下，积极与医生沟通，保持积极的抗肿瘤心态，这比单纯依靠网络信息更有助于解决问题，也能更好地配合治疗。

问：在监测MET抑制剂引起的血肌酐升高时，需要定期检测哪些指标？血肌酐升高是否意味着出现肾功能损害？

何振教授: 在监测MET抑制剂引起的血肌酐升高时，首先需要明确肌酐升高的原因，判断是患者本身肾功能不佳，还是药物引起的，这一点至关重要。

肌酐是反映肾功能的关键指标，它是人体代谢的正常产物，正常情况下，肌酐的生成和排泄保持动态平衡，血肌酐水平也维持在正常参考范围内。大多数情况下，血肌酐升高是由于肾脏排泄功能受损所致。

如果患者在服药前肾功能已经存在问题，应前往肾内科进行详细检查，以判断是否为肿瘤相关性肾病，或者肾病与肿瘤无关。对于肿瘤相关性肾病，通常在肿瘤得到控制后，肾病症状也会相应改善；如果是肾脏本身疾病，如肾小球肾炎等，则需要肾内科专家进行专业治疗。

如果患者在服药前肾功能正常，服药后出现血肌酐升高，则需考虑是否为药物相关性肾病。如果肌酐仅轻度升高，通常无需特殊处理。部分医生可能会开具一些保护肾脏的药物，例如金水宝等。临床上还常用大黄碳酸氢钠片，它能够碱化尿液，促进体内代谢产物的排泄。作为肿瘤内科医生，我们通常会建议患者服用这类药物。如果明确是药物引起的肾功能问题，则需要请肾内科专家会诊，根据具体情况判断是否需要调整药物剂量或更换药物，这需要结合肌酐的具体数值及其变化趋势进行分析。

一般来说，如果血肌酐升高幅度在1.5倍以内，通常不必过于担忧。许多肿瘤患者由于年龄增长，肌酐清除率本身可能存在一定问题，这种情况下，通过服用保护肾脏的药物、碱化尿液的药物，并适当增加水分摄入，症状可能会有所改善。然而，如果不仅血肌酐升高，还伴随尿蛋白升高，则提示肾脏损害可能加重，此时必须高度重视，并建议进行多学科会诊以制定解决方案。例如，可以使用普利类或沙坦类药物，它们具有降低尿蛋白的作用。不过，今天的讨论主要是科普性质，具体治疗方案还需由主管医生根据患者的具体病情制定。

问：EGFR-TKI联用MET抑制剂，是否会出现两种药物的不良反应叠加？如果需要药物减量，如何判断对哪种药物进行减量？

何振教授: 以EGFR突变患者为例，在其耐药后，经检测约5%-15%的患者会出现MET扩增现象。此时，判断不良反应由哪种药物引发至关重要。患者一般先使用EGFR-TKI，其用药期间所出现的不良反应，患者、家属以及医生都比较熟悉。例如，若患者在服用EGFR-TKI 过程中出现皮疹，通常首先会考虑是该靶向药所致。通常在服用 EGFR - TKI 一至两年后，患者才会出现MET扩增，此时加用MET抑制剂，后续新出现的不良反应，我们会优先考虑是MET抑制剂的作用，但也不能排除两种药物共同加剧了某些症状。

当出现肝功能损伤时，我们需要格外留意。因为EGFR-TKI与MET抑制剂联用，引发肝功能损伤的概率要高于单独使用其中一种药物。如果肝功能损伤程度在正常上限的两倍以内，甚至三倍以内，无需过度紧张。在临床上，我常告知患者，肝功能只是轻度升高，高一倍或两倍，不必过于担忧。然而，若肝功能升高幅度超过三倍，就可能需要采取针对性的保肝治疗措施，同时考虑是否要停药、对药物进行减量或换药处理。

对于每一种不良反应，我们都需要详细询问患者病史，梳理清楚究竟是哪种药物导致了这些不良反应，以及是否需要调整治疗方案。像前面提到的卡马替尼就有证据支持能够在轻度中度甚至重度肝损伤患者中均可以使用，而且无需调整剂量。多数情况下，无需调整方案，仅在少数较为严重的情形下，才需要对药物进行减量、停药或者换药处理。

问：不良反应得到缓解，恢复靶向治疗时还能否继续使用原来的MET抑制剂？在恢复到1-2级不良反应后，能否通过降低用药剂量来继续治疗？

何振教授：当不良反应缓解后，如果判断为药物引起的不良反应且程度较轻，经过处理后恢复到1-2级，通常可以考虑继续使用原来的MET抑制剂，同时适当降低用药剂量。然而，具体是否可行，还需医生结合患者的整体病情、不良反应缓解情况以及身体耐受程度进行综合判断。如果不良反应缓解后再次加重，则需要重新评估，进一步调整治疗方案，包括是否继续使用原药物、调整剂量或更换药物等。总之，这需要医生根据患者的具体情况进行精准决策，以确保治疗的安全性和有效性。

结束语

在直播结束之际，何振教授总结道：患者在面对疾病时，首先要树立战胜疾病的信心。许多患者因为对疾病的恐惧，进而对医生和医院产生恐惧，甚至不愿就医，这是不应该的。医生和患者更像是一家人，疾病是双方共同的敌人。只要医患携手合作，相信医生、相信科学，大多数患者的病情都可以得到很好的控制。希望每一位患者都能以积极的心态面对疾病，勇敢地与医生并肩作战，共同战胜病魔，迎接更美好的未来。

观看直播回放，请点击文章最下方【阅读原文】观看。

                               
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于慧 教授

复旦大学附属肿瘤医院

门诊时间：

周一下午（浦东院区）

周二上午（徐汇院区）

周三下午（徐汇院区）

专家简介：

肿瘤内科副主任医师、医学博士

上海市女医师协会肺癌专委会 副秘书长

上海市抗癌协会食管癌专业委员会 常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会 委员

中国抗癌协会患者教育专家委员会 委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 委员

上海市抗癌协会转化医学专委会 委员

主持国家自然科学基金

在JTO、JOCR、Frontier in Oncology等杂志以第一或通讯作者发表SCI论文

在新药审评中心（CDE）参与评审新药并入选国家新药审评专家库

                               
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何振 教授

河南省肿瘤医院

门诊时间：

每周三上午

专家简介：

呼吸内科副主任医师

河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌组秘书

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会常委

北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

河南省卫生健康中青年学科带头人

河南省医学会肿瘤医学分会 委员兼秘书、IASLC会员

中国生命关怀协会理事、肿瘤无创治疗专委会副秘书长

河南省抗癌协会青年理事会执行副秘书长

参与临床研究230余项，河南省优秀健康科普专家、首届河南省医学科普一等奖，河南省教育厅科技一等奖，河南省首届医师健康脱口秀前十强；主持省科技攻关项目、吴阶平基金会及CSCO基金会项目