肺癌三代靶向药耐药后，重新使用靶向药效果如何？

作者：闵

在靶向药物时代，EGFR、ALK等基因阳性的患者迎来了生存希望，但耐药仍然是无法回避的问题。尤其是三代EGFR-TKI耐药后，下一步该怎么办？很多病友已经接受了耐药后的二次活检，取进展部位组织做病理和基因检测，并根据具体的结果选择后续治疗。但现实是，并非所有人都能找到新的可用药物突变。面对化疗的心理障碍，一些患者开始琢磨：是否还能在原本的驱动基因突变基础上，更换同系列的其他靶向药？

这个思路在医学上有一个正式的名称——“再挑战”（Re-challenge）。但问题来了，“再挑战”真的有用吗？在与癌共舞论坛帖子里这种“再挑战”，我们看到有些成功延长了病人的生存期，但又有些病友三代间互换后却效果不佳？本文将通过临床研究数据，一起探讨“再挑战”的可行性。

“再挑战”到底是什么？

大部分患者在靶向治疗耐药后，无论二次检测是否发现新增可用药突变，其原有的驱动基因突变（如EGFR、ALK等）通常仍然存在。然而，基因突变的持续存在，并不意味着靶向药还能像一线治疗时那样有效。这些突变更像是基因上的“烙印”，并不一定仍然主导肿瘤生长。

在未发现新的可用药突变的情况下，后续治疗通常以化疗为主。而“再挑战”，顾名思义，就是在经过化疗等其他治疗后，尝试重新使用靶向药，看看是否能够让肿瘤再次对其敏感。

1、民间vs研究角度的“再挑战”

在病友群体中，“再挑战”方法五花八门。以EGFR突变患者为例，常见的做法包括：

· 更换同代药物，如三代EGFR-TKI耐药后，换用另一种三代药物；

· 回头尝试早期代数的药物，如三代耐药后重新使用一、二代EGFR-TKI；

· 联合使用不同代靶向药，如一、二代与三代EGFR-TKI的组合治疗。

尽管这些尝试并没有统一采用“再挑战”这个名称，但在病友案例分享中，它们屡见不鲜。

从研究角度来看，“再挑战”的整体思路与民间相似，但具体定义有所不同。例如，1+3、2+3联合治疗（即一、二代药物联合三代药物）并不属于研究角度的“再挑战”。相反，因毒副作用终止原靶向药使用，随后更换其他靶向药的情况，则被纳入“再挑战”研究范畴。

由于民间“再挑战”的实践方式较为复杂，且随访跟踪难度较大，很难准确评估其疗效与安全性。而研究角度的“再挑战”则更加系统化，通过简化用药方式并严格随访，帮助医生更清晰地评估这种策略的可行性。

2、研究角度的“再挑战”标准

在临床研究中，“再挑战”通常指以下三种情况：
A. 更换同代药物挑战——如一线使用一代EGFR-TKI耐药后，三线再尝试另一种一代EGFR-TKI。
B. 更换不同代药物挑战——如一线使用三代EGFR-TKI耐药后，后线尝试二代EGFR-TKI。
C. 因毒副作用中断治疗后再挑战——因不耐受而停用某种靶向药，随后尝试其他同代或不同代靶向药。

总之，“再挑战”是耐药后的另一种可能性，研究角度的定义让其更具可控性和参考价值。

“再挑战”真的有用吗？数据告诉你真相

为了判断“再挑战”的可行性，我们来看几项研究数据：

2019年阿法替尼“再挑战”研究（真实世界研究）[1]：

52名“再挑战”患者的有效率为25%（观测到病灶缩小），中位PFS为8.0个月。52名“再挑战”患者中有14名为二线治疗，20名为三线治疗，18名为更后线治疗。14名二线治疗的患者中有12位是因由于一线药物毒副作用过大而中断才选择换药再挑战。将这12名患者剔除后，其他“再挑战”患者的有效率降为22%，中位PFS降至5.7个月。

2019年吉非替尼“再挑战”研究（吴一龙发起）[2]

43名接受吉非替尼以及化疗等治疗后进展的患者再次尝试吉非替尼。结果表明，ORR为4.7%（即2/43观测到病灶缩小），DCR为69.7%（即30/43观测到病灶至少保持不变），中位PFS为4.4个月，中位总生存期为10.3个月。

2021年老年患者“再挑战”研究[3]

该研究聚焦75岁以上老年患者，纳入的患者在一线使用一代EGFR-TKI耐药后，可选择化疗或者再挑战，也可以在化疗进展后再次选择“再挑战”，最终有44名老年患者选择过“再挑战”。

结果表明，再挑战的ORR（观察到病灶缩小）为23%，DCR（观测到病灶至少保持不变）为77%，中位PFS未公布，但总体显著低于一线治疗时的中位PFS；作为对比，本研究中选择化疗的患者的疗效也有统计，EGFR 19缺失组的化疗ORR为20%，DCR为90%，EGFR L858R组的ORR则为18%，DCR为63.6%。

总体看来，“再挑战”确实有一定疗效，但疗效因人而异，持续时间普遍较短。

“再挑战”可能带来的副作用

研究还发现，“再挑战”可能带来一定的副作用：

一代EGFR-TKI：轻度及以上各类副作用发生率63.6%-74.42%，即六成以上的患者会出现不同程度的副作用，诸如皮疹、发烧、腹泻、呕吐等等，但较少出现3级或以上严重不良反应。

二代EGFR-TKI：副作用发生率最高接近80.7%，3级及以上严重不良反应的发生率在1.9%-13.4%之间。

图片来源：摄图网

“再挑战”关键结论

原始突变仍在，但并不决定疗效——“再挑战”是否有效，取决于肿瘤是否仍然依赖EGFR/ALK信号通路。

“再挑战”有机会可短暂控制病情，但难以长期维持——少数患者甚至可以再次让肿瘤缩小，但维持时间不算很长[1-4]；

耐药机制复杂，部分患者可能对EGFR-TKI重新敏感——根据吴一龙教授的发现，部分T790M阴性的患者在“再挑战”一代EGFR-TKI后，会出现T790M突变，从而为第三代EGFR-TKI创造机会。

因毒副作用终止一线治疗的患者，“再挑战”成功率更高——这类患者在二线重新使用TKI时，ORR往往较高。

不良反应仍需关注——即使曾对EGFR-TKI耐药，再次使用时仍可能出现副作用，需要密切监测。

总结

“再挑战”的用药模式无论在临床还是民间均不属于常规治疗模式。是一种在耐药后探索新机会的尝试，虽非标准治疗方案，但在部分患者中能带来一定获益。对于耐药后无新药可用、化疗已进展的患者来说，“再挑战”或许是一线生机，争取时间等待更好的治疗方案。

“再挑战”与化疗并不冲突，以上三项研究中也有大量经化疗后选择再挑战，或者再挑战失败后回归化疗的病人，并且后线化疗的数据并不劣于再挑战，75岁以上老年患者也并非只有单一选择。

拨开云雾，才能见青天。了解“再挑战”的真实疗效，才能在关键时刻做出最合适的选择。

你是否有“再挑战”的经历？欢迎留言讨论！

参考文献

1.Tanaka, Hisashi, et al. "Real-world study of afatinib in first-line or re-challenge settings for patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer." Medical Oncology 36 (2019): 1-8.

2.Song, Yong, et al. "Efficacy and safety of gefitinib as third-line treatment in NSCLC patients with activating EGFR mutations treated with first-line gefitinib followed by second-line chemotherapy: a single-arm, prospective, multicenter phase II study (RE-CHALLENGE, CTONG1304)." American Journal of Clinical Oncology 42.5 (2019): 432-439.

3.Yamada, Yutaka, et al. "Effectiveness and safety of EGFR-TKI rechallenge treatment in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring drug-sensitive EGFR mutations." Medicina 57.9 (2021): 929.

4.Araki, Taisuke, et al. "EGFR-TKI rechallenge in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed after first-line osimertinib treatment: A multicenter retrospective observational study." Respiratory Investigation 62.2 (2024): 262-268.