新型药物重磅来袭：靶向耐药？Dato-DXd教你如何逆袭！

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本帖最后由青菜567 于 2024-11-1 18:10 编辑

作者：seacat

随着靶向药物的迅猛发展，许多肺癌患者已经从EGFR、ALK、ROS1等靶向药中获益，实现了较长的生存期。然而，靶向药的“蜜月期”往往短暂——耐药问题迟早会找上门，患者和医生的共同敌人就是那无情的“耐药”。一旦靶向药失效，治疗手段就显得捉襟见肘，多数患者只能无奈地选择化疗。近年来，ADC药物（抗体偶联药物）异军突起，被誉为癌症治疗的“魔术子弹”，其中的佼佼者——Dato-DXd在肺癌领域表现抢眼，为“耐药”难题带来新希望。

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图片来源：摄图网

靶向药耐药：绝境还是新起点？

让我们先来聊聊靶向药。作为精确打击癌细胞的“狙击手”，靶向药物可以显著延长驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期。例如，FLAURA研究显示，EGFR突变患者接受奥希替尼治疗的中位总生存期达到38.6个月，意味着一半的患者生存超过3年。然而，“世上没有不散的宴席”，靶向药的效果随着时间的推移逐渐减弱，一旦耐药问题浮现，患者就像掉进了一个治疗的“黑洞”——前路渺茫，治疗选择非常有限。

当靶向药不再灵验，患者的治疗通常是化疗，虽然能暂时延缓病情，但不良反应和毒副作用也随之而来。也有研究尝试过将免疫治疗和化疗联合起来，结果却令人大失所望：CheckMate722和KEYNOTE-789两项临床研究都证实，这种组合在EGFR突变患者中，并未显著延长生存期。耐药后的治疗瓶颈就像一座大山，横亘在患者的生存之路上。如何跨越这座大山？ADC药物或许可以成为那根“救命稻草”。

“魔术子弹”Dato-DXd：精准打击癌细胞

听说过“魔术子弹”吗？它是肿瘤界对ADC药物的昵称。这种疗法结合了抗体的精准导航和化疗的强力打击，把“毒药”直送癌细胞的“心脏”。简单来说，ADC药物就像一个精密的抗癌导弹系统：抗体是导航仪，指引药物直击癌细胞；而“毒素”则是炸药，一旦进入癌细胞内部，便能迅速爆破杀伤癌细胞。

Dato-DXd就是这个“导弹家族”中的明星成员，靶向TROP2蛋白，专治各种“硬骨头”癌症。TROP2与癌症的不良预后密切相关，尤其是在非小细胞肺癌患者中，TROP2的高表达可达38%-64%。Dato-DXd的诞生，意味着我们不再对传统的靶点“死磕”，而是把战斗转移到新的战场，让癌细胞措手不及。

柳暗花明：TROPION-Lung01试验中Dato-DXd大显身手

Dato-DXd究竟有多厉害？看看TROPION-Lung 01这项全球性III期临床试验的结果吧。这项研究纳入了468名晚期非小细胞肺癌患者，其中21%的患者带有驱动基因突变（如EGFR、ALK、 NTRK、BRAF、MET 外显子 14 或 RET等），几乎都是经历过靶向药耐药的“老战士”。试验将患者分为两组，分别接受Dato-DXd或传统化疗药物多西他赛治疗。

结果证明，在非鳞亚组中Dato-DXd的表现不仅是“优胜”，简直是“碾压”。在Dato-DXd组中，31%的患者肿瘤缩小至少30%，而多西他赛组只有13%。更令人振奋的是，Dato-DXd组有4名患者的肿瘤完全消失，而多西他赛组则无一例。这意味着Dato-DXd不仅能“拖住”癌症，还能把它直接打趴下。

说到无进展生存期（PFS），Dato-DXd也毫不逊色。接受Dato-DXd治疗的患者，其中位PFS达5.5个月，而多西他赛组仅为3.6个月，疾病进展或死亡的风险减少了37%。特别是在驱动基因阳性的患者中，Dato-DXd的获益更加显著，风险降低了65%，让患者看到了长期生存的希望。

图一 TROPION-Lung 01试验的PFS曲线，蓝色为Dato-DXd组，绿色为多西他赛组

更长的生存期：Dato-DXd不仅仅是“缓兵之计”

TROPION-Lung 01的最终总生存期数据更新进一步证实了Dato-DXd的“实力”。数据显示，在非鳞状细胞肺癌患者中，Dato-DXd相较于多西他赛，将中位总生存期从12.3个月延长至14.6个月。更值得一提的是，在驱动基因阳性且靶向药耐药的患者中，Dato-DXd延长了5.8个月的生存时间，中位总生存期达到15.6个月。这些数据无疑是对“耐药癌症没有好办法”的最好反驳。

图二TROPION-Lung 01试验驱动基因阴性和驱动基因阳性患者的PFS、OS数据

实力再认证：TROPION-Lung 05试验的“战绩”

为了进一步检验Dato-DXd的疗效，TROPION-Lung 05试验也紧锣密鼓地展开。这项II期临床试验专门针对驱动基因阳性的亚洲患者，尤其是EGFR突变人群。结果显示，Dato-DXd依旧表现出色，治疗后42.4%的患者肿瘤缩小至少30%，在EGFR突变的患者中这一比例更是高达48.9%。在这次“较量”中，有80.3%的患者病情得到控制，3%的患者甚至完全消除了肿瘤。

试验还显示，Dato-DXd治疗的亚洲患者中位无进展生存期达到5.4个月，再次验证了这款药物的出色疗效和广泛的适应性。随着TROPION-Lung 05试验的成功，我们对Dato-DXd寄予了更高的期望，希望它能带来更多突破性的研究成果。

Dato-DXd的未来：重塑肺癌治疗格局

目前，Dato-DXd已经在肺癌领域初显锋芒，但这仅仅是一个开始。随着更多研究的展开，它有望取代传统的化疗药物，成为靶向和免疫治疗以外的重要选择。此外，Dato-DXd还可与其他药物联合使用，进一步提高治疗效果和患者生存质量。它的出现，不仅意味着肺癌治疗领域的革新，更象征着癌症患者的新希望。

在癌症治疗的战场上，靶向药的耐药性曾让许多患者一度陷入绝望，但如今，Dato-DXd犹如一道曙光，打破了黑暗的束缚，为患者带来更多可能性。相信未来的研究将为我们带来更多惊喜，让抗癌之路更加光明。

专家介绍

周建娅教授

浙江大学医学院

附属第一医院

呼吸内科主任

教授，博士生导师，主任医师；
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；
国家药监总局新药核查专员；
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。

参考文献

1、 Cheng Y, He Y, Li W, Zhang HL, Zhou Q, Wang B, Liu C, Walding A, Saggese M, Huang X, Fan M, Wang J, Ramalingam SS. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176. doi: 10.1007/s11523-021-00794-6. Epub 2021 Feb 5. PMID: 33544337; PMCID: PMC7935816.

2、董梦媛,罗春香,蔡丽娟,彭文颖.晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药后治疗策略研究进展★[J].肿瘤药学,2023,13(4):407-423 ( in Chinese)

3、 N. Girard, I. Okamoto，et al. 59P - Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial.

Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-53. 10.1016/esmoop/esmoop102569

4、L. Paz-Ares,M-J. Ahn, et al. 1314MO TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2348

5、Sands J, Lisberg A, Okamoto I, et al. Datopotamab deruxtecan vs docetaxel in patients with non-small cell lung cancer: final overall survival from TROPION-Lung01. Presented at: 2024 World Conference on Lung Cancer; September 7-10, 2024; San Diego, CA. Abstract OA08.03.

6、M-J. Ahn,B.C. Cho, et al. 552P TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Asian patients (pts) with previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.630

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