疾病控制率100%！打破“不可成药”魔咒，肺癌患者迎来多种创新药！

作者：Tony

当肺癌找上门后，无论我们多不情愿，还是希望能与它和平相处。

如果基因检测是ALK融合突变，被医学界称为“钻石突变”，目前靶向治疗可以进行很好的控制；如果是EGFR突变，目前通过一代、二代、三代靶向药的“排兵布阵”，也能够帮助患者实现长期高质量的生存；但如果是KRAS突变，却会让很多患者家庭心凉半截，这是一个病友们口中流传为“无药可医”的靶点。

值得欣慰的是，近年来，伴随着KRAS G12C靶向药的出现，针对KRAS突变不同类型的多种新药也相继涌现，KRAS靶点“不可成药”的魔咒终被打破，也将为更多患者带来新的治疗选择和希望。

KRAS G12C——进展最快

KRAS G12C突变在众多KRAS突变类型中占比最高。近年来的大样本测序研究数据显示，我国非小细胞肺癌患者携带KRAS G12C突变的比例约为2%-3%[1]，而未被满足的临床需求同样推动着新药临床研究的进程。

1、Sotorasib（索托拉西布/AMG510）、Adagrasib（阿达格拉西布/MRTX849）

目前在全球范围内，针对KRAS G12C突变获批上市了两款靶向药，即Sotorasib（安进）和Adagrasib（Mirati）。不过从相关的临床研究结果来看，这两个药物虽然打破KRAS突变不可成药的局面，但所带来的患者获益并不明显，且仍有提升空间。

Adagrasib和Sotorasib的单臂及随机III期研究数据

2、氟泽雷塞（Fulzerasib/IBI351）

氟泽雷塞（信达生物）是我国自主研发的一款新型、口服的高效KRAS G12C抑制剂，已于8月21日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。（点击阅读《中国首个KRAS G12C抑制剂-达伯特®（氟泽雷塞片）正式获批， 开启中国KRAS靶向治疗新纪元！》）

今年ASCO会议上公布的研究显示：33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，氟泽雷塞+西妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达81.8%，含1例完全缓解（CR）和2例靶病灶缩小100%的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）高达100%，多数患者的肿瘤缩小幅度超过50%，且88%患者仍在继续接受治疗，中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到。

此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会报告显示，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的确认ORR（cORR）为46.6%，DCR为90.5%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，表现优于目前已在国外获批的两款KRAS G12C靶向药。

3、戈来雷塞（Glecirasib/JAB-21822）

戈来雷塞（加科思药业）是一种强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂。根据CDE官网信息，其新药上市申请（NDA）已获受理。

2024年ASCO会议上公布了戈来雷塞+JAB-3312联合治疗KRAS G12C突变实体瘤患者的最新数据。在80例至少进行过一次治疗后疗效评估的非小细胞肺患者中，ORR为72.5%（58/80），DCR为96.3%（77/80）。截至数据截止日期，中位PFS尚未成熟。6个月和12个月PFS率分别为67.3%和53.7%。

4、Olomorasib(LY3537982)

Olomorasib（礼来）是一种强效、高选择性的第二代GDP结合型KRAS G12C靶向药。

根据今年ASCO大会报告显示，64名KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌接受Olomorasib联合帕博利珠单抗（K药）治疗，最终有60名患者接受疗效评估，其中既往接受过治疗患者有43名（81%接受过免疫治疗），并且在初治转移性非小细胞肺癌患者中，无论PD-L1表达如何，ORR为77%，并且初步的PFS数据显示有利。

5、格舒瑞昔（Garsorasib/D-1553）

格舒瑞昔（益方生物）是我国自主研发的一款新型、口服的高效KRAS G12C抑制剂，并于近期被 CDE 纳入突破性治疗药物程序（BTD）。

今年美国癌症研究协会（AACR）年会报告显示[2]，对于既往接受过抗PD-（L）1治疗和基于铂类化疗后发生疾病进展的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者，格舒瑞昔显示出较高的抗肿瘤活性，ORR为50%，DCR为89%，中位DOR为12.8个月，中位PFS为7.6个月。

6、Divarasib（GDC-6036）

Divarasib（罗氏）是一种KRAS G12C抑制剂，体外疗效和选择性均高于已上市的两个靶向药。2023年《新英格兰杂志》内容显示，Divarasib单一疗法具有良好的安全性和抗肿瘤活性，并确定了400mg的最佳治疗剂量[3]。

临床试验结果显示，Divarasib的单药应用使KRAS G12C突变的各种类型肿瘤患者达到的临床缓解，在非小细胞肺癌和结直肠癌患者中分别达到53.4%和29.1%的缓解率，中位DOR为14.0个月和7.1个月，中位PFS为13.1个月和5.6个月，且在扩大剂量（400mg）的情况下效果更佳。

图片来源：摄图网

KRAS G12D——好消息不少

KRAS G12D也是已知的主要突变之一，在胰腺癌、肠癌和肺腺癌中最常见，目前虽然没有正式获批的靶向药可用，但多个药物临床进展积极。

1、HRS-4642

近日，《癌细胞》刊文介绍了国产KRAS G12D抑制剂HRS-4642（恒瑞医药）单药及其与蛋白酶体抑制剂联合的治疗新策略。文章指出，这是迄今为止首个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。

疗效评估显示，9例KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中有2例接受HRS-4642治疗后达到部分缓解（PR），其中1位患者的代表性病灶在治疗6周后消失，胸腔积液消退，靶病灶缩小53%，另1位患者的靶病灶也缩小了31%，考虑到两例患者已接受过多轮抗肿瘤治疗，这样的疗效已经相当不易，另外7例患者则都处于疾病稳定（SD）状态。同时研究评估了蛋白酶体抑制剂卡非佐米与HRS-4642的协同增效性，二者联合使用确实能够更好地抑制肿瘤生长[4]。

2、ASP3082注射液

ASP3082（安斯泰来）是全球首个进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，其新药临床研究审批（IND）已于近期在我国获得了CDE批准。

ASP3082是一种新型小分子蛋白水解靶向嵌合降解剂（PROTAC），与传统小分子抑制剂主要通过阻断蛋白质活性的方法不同，它直接消除致病蛋白质的方式更彻底。

这种药物结构可以想象为“一体两翼”，一边的翅膀锁定在KRAS G12D突变位点，另一边的翅膀将E3泛素连接酶"招募"到突变位点附近，泛素通过与目标蛋白相结合来“贴标签”，然后向细胞的垃圾清除机制发出信号，进而清除掉贴上标签的有害蛋白。

3、其他药物进展

目前，一些研究团队基于不同策略还研发了数个KRAS G12D抑制剂。例如，非共价抑制剂MRTX1133（Mirati），在携带 KRAS G12D 突变的肿瘤模型中具有显著的体内功效[5] ，展现出优秀的肿瘤消退潜力。另外还有如RMC-9805、TH-Z835及BI-2852等也处于研究当中，我们期待进一步的临床试验数据公布。

KRAS G12V——加速奔跑

在非小细胞肺癌KRAS常见的位点突变中，G12V的发生率还要高于G12D，但目前患者尚没有针对性的治疗选择，我们同样期待在该领域内的新突破！

1、BI 3706674

BI 3706674（勃林格殷格翰）属于新型KRAS小分子抑制剂，正成为携带KRAS G12V突变和KRAS野生型扩增肿瘤患者的新希望。

目前，BI 3706674正在进行相关患者的I期临床试验。这一阶段的试验旨在全面评估BI 3706674的安全性、患者的耐受程度、药物在体内的代谢及动力学特性，以及关键的治疗效果。研发成果或将为肿瘤患者提供新的治疗选择，并为相关药物研发的进一步推进奠定基础。

2、QTX3544

QTX3544（Quanta）是一种具有G12V偏好活性的多KRAS抑制剂（G12V+多KRAS）。

根据2024年AACR年会海报展示，QTX3544表现出良好的临床前特征，包括对多个KRAS突变的高选择性和有效活性，优先于G12V突变。此外，QTX3544在临床前动物模型中显着抑制KRAS G12V肿瘤生长，并表现出有希望的口服生物利用度和药代动力学特性。

泛KRAS抑制剂——加速解锁中

除G12C、G12D、G12V外，KRAS还有很多其他的亚型，比如G12R、G12A、G12S等，目前也有针对多种位点突变的泛KRAS抑制剂进入到临床研究。

1、RMC-6236

RMC-6236（Revolution）属于RAS（ON）抑制剂。其他的KRAS靶向药，比如上文介绍的Sotorasib、Adagrasib、Divarasib这些KRAS G12C靶向药，都是无活性（OFF）与RAS结合，而RMC-6236则是活化状态下（ON）与RAS结合。因此，对于RAS的抑制性可能更强大。

临床前研究表明，RMC-6236 可以持续、高强度抑制多种 RAS 突变肿瘤的生长，特别是存在 KRAS G12X（X = A、D、R、S 或 V）突变的非小细胞肺癌和胰腺癌。在相关的I期临床试验中，RMC-6236治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的ORR为38%和20%，DCR为85%和87%，最长的 PFS 均接近一年[6]。

2、YL-17231

YL-17231（璎黎药业）是国内第一个进入临床阶段的泛KRAS抑制剂，已于2023年10月完成中国I期临床试验的首例患者入组。

临床前研究显示，YL-17231对于多种KRAS突变类型具有较强的抑制作用，广泛适用于携带KRAS G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变，而且，在KRAS野生的肿瘤细胞和对KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）产生耐药的肿瘤细胞中，也显示了增殖抑制作用。

3、JAB-23400

JAB-23400（加科思药业）能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，在RAS（ON）和RAS（OFF）状态下抑制多种KRAS 突变（G12D、G12V、G12A、G12R、G13D、Q61H）的活性。临床前试验显示其可以有效抑制KRAS 依赖性细胞系（KRAS 突变/野生型扩增），同时对KRAS 非依赖性细胞株（KRAS 野生型且没有扩增的肿瘤或正常细胞）表现出良好的选择性。

4、JAB-23425

2023年AACR会上，披露了泛KRAS抑制剂JAB-23425（加科思药业）对多种KRAS基因所致肿瘤的临床前研究成果。根据相关信息，JAB-23425显著抑制包括G12D、G12V、G13D在内的多种KRAS突变肿瘤细胞，以及KRAS野生型扩增肿瘤细胞。但对非KRAS依赖的肿瘤细胞，作用不大。

小结

目前，还有针对KRAS G12V 和 KRAS G12C 突变的VS-6766（Verastem） ，针对 KRAS G13C的RMC-8839（Revolution） ，针对 KRAS G12C/G12D/G12V/G13D 等多种位点突变的癌症疫苗mRNA-5671 （默克），以及可用于KRAS G12D和KRAS G12V突变的免疫疗法TCR-T，等等。

KRAS靶点从被发现后的40年来被视为“不能成药”，到近几年来新药研究的遍地开花，希望在不久的将来，更多新药能够得到临床试验的验证，尽快为KRAS突变患者提供全新的治疗可能性吧！

图片来源：摄图网

参考文献

[1] Lim T K H, Skoulidis F, Kerr K M, et al. KRAS G12C in advanced NSCLC: prevalence, co-mutations, and testing[J]. Lung Cancer, 2023, 184: 107293.

[2] Ziming L, et al. Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase 2 Trial of Garsorasib in KRAs G12c-mutated Non-small-cell Lung Cancer.2024 AACR, CT246.

[3] Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389（8）:710-721. doi: 10.1056/NEJMoa2303810.

[4] Zhou et al., Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer, Cancer Cell (2024).

[5] Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor [published online ahead of print, 2021 Dec 10]. J Med Chem. 2021;10.1021/acs.jmedchem.1c01688.

[6]https://www.onclive.com/view/phase-1-data-support-further-investigation-of-rmc-6236-in-kras-mutant-nsclc

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