利用免疫系统对抗癌细胞，新型免疫疗法带来抗癌新希望！

作者：小莱

不同于传统的化疗和靶向治疗，免疫治疗针对的是免疫细胞而非癌细胞，通过调控机体免疫系统来实现抗肿瘤作用。T细胞，作为免疫系统的重要“士兵”，具有识别和攻击被感染或异常细胞的能力。然而狡猾的癌细胞能够巧妙地“伪装”自己，避免被T细胞识别。

好在免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现打破了这一困境，ICIs通过阻断肿瘤细胞利用的免疫检查点来激活T细胞（也被形容为松开束缚T细胞的“刹车”），从而增强对肿瘤的免疫应答。（已用于或即将用于临床的ICIs包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3抑制剂。）ICIs发挥抗肿瘤作用涉及抗原呈递、T细胞启动、迁移、渗透和识别肿瘤细胞的过程，解除癌细胞的“隐身术”，使得T细胞能够重新发现并攻击癌细胞。

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但T细胞的耗竭和树突状细胞的不足仍限制着免疫治疗的脚步。T细胞在长时间与癌细胞作战后，会逐渐失去活力，甚至耗尽；同时，作为主要的抗体呈递细胞的树突状细胞，由于在肿瘤微环境中的数量不足而导致T细胞无法得到充分的激活。

值得庆幸的是，BiTE（双特异性T细胞衔接器）和BiCE（双特异性DC-T细胞衔接器）的出现，又为免疫治疗带来了新的希望。

BiTE：免疫治疗的创新性尝试

2023年，《Cell》杂志称BiTE是最有前途的癌症治疗方法之一。

BiTE，虽然听起来高大上，但其背后的原理并不复杂。如果将T细胞和肿瘤细胞的关系比作警察和坏人，那么双特异性抗体BiTE就像一个给警察提供宝贵线索的热心市民，可以同时识别并结合T细胞表面的受体和肿瘤细胞表面的靶点，帮助T细胞精准定位肿瘤细胞。但想要消灭坏人，还需要树突状细胞DC这把武器和T细胞合作（激活T细胞）。除了提供线索，热心市民BiTE还负责将武器递给警察。（将DC与T细胞衔接在一起，为其激活提供充足条件-共刺激分子）。

因此，与需要广泛抑制免疫系统的活性传统的PD-1抑制剂相比，BiTE具有更好的特异性和更低的副作用。

此外，BiTE相对CAR-T更容易制备，不需要经历复杂的细胞治疗过程，因此具有更低的成本和更优越的可拓展性。

2023年11月30日，新英格兰医学杂志（NEJM）发布了Amgen公司研发的BiTE药物Tarlatamab在小细胞肺癌（SCLC）中的关键临床试验结果。这项临床试验研究对于试验风险大、患者生存期短、治疗失败率高的SCLC来说意义重大。

Tarlatamab通过双特异性抗体策略，招募肿瘤抗原特异性T细胞以杀死癌细胞，相比其他疗法具有更高的特异性和较低的副作用。虽然研究尚未设立标准治疗组，但Tarlatamab在小细胞肺癌治疗中的潜力已得到初步验证，为无数患者带来了新的希望。

尽管临床试验数据表明BiTE在解决免疫治疗应答率低的方面有较大突破，提高了患者生存率。它仍有不尽如人意的地方。

现如今已有三种BiTE疗法获得FDA批准，分别是blinatumomab（美）、teclistamab（美）以及tebentafusp（英）。

已经上市的第一代BiTE药物主要针对血液瘤领域，在疗效显著的同时也面临着细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞相关神经毒性这两大问题，给患者的治疗带来不小的风险。此外，肿瘤复发和实体瘤疗效不佳也是制约BiTE药物进一步发展的重要因素。

且由于BiTE的体积相对较小，其在患者体内的半衰期非常短暂，药物在体内的作用时间很短，只有频繁给药才能维持治疗效果。（目前最有效的方法包括Fc化和链接HSA。通过将这些技术与BiTE药物相结合来改善药物的药代动力学特性，延长药物在体内的半衰期，同时保留其对肿瘤和T细胞抗原的完全结合能力。）

新型DC-T细胞疗法BiCE

2024年1月18日，《Cell》杂志报道了以色列Weizmann科学研究所关于双特异性抗体（BiCE）的研究。

相比BiTE（双特异性T细胞衔接器），BiCE（双特异性DC-T细胞衔接器）具有以下优点：

1、更广泛的靶标谱：

BiTE主要靶向肿瘤细胞表面的抗原，而新一代的BiCE技术则尝试靶向由MHC递呈的肿瘤细胞内蛋白，从而扩大了靶标谱，使得治疗能够针对更多类型的肿瘤细胞。

2、增强的免疫反应：

BiCE通过促进DC（树突状细胞）与T细胞之间的有效连接，不仅增加了它们在肿瘤周边以及邻近淋巴结中的数量，还使得这些细胞对具有高度活性，更有效地激起对肿瘤的免疫反应。这种增强的免疫反应使得BiCE在促进强大的抗肿瘤反应方面优于传统的PD-1阻断治疗。

3、更好的治疗效果：

在多种侵袭性肿瘤模型的实验中，BiCE疗法显著减少了肿瘤的生长率和体积，显示出其强大的抗肿瘤活性。这进一步证明了BiCE疗法相比BiTE在治疗效果上的优势。

4、利用先天免疫系统的力量：

与传统的癌症疗法相比，BiCE疗法利用免疫系统的力量，可以激活更广泛的免疫反应，包括招募免疫细胞进入肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤活性。

研究团队经过多癌种小鼠模型测试发现，BiCE双抗在皮肤癌和肺癌中的疗效显著优于PD-1单抗。但在PD-1单抗无效的乳腺癌模型中BiCE同样失效，这可能与肿瘤周围DC的稀缺有关。为此，研究团队结合CD40单抗以刺激DC，显著提高了治疗效果。

这一研究结果表明，BiCE单用或联用均能有效诱导抗肿瘤反应，并在多种侵袭性肿瘤中展现疗效（包括对传统PD-1抑制剂耐药者）。免疫治疗不再依赖单一细胞，而是整合免疫细胞团队以抗击肿瘤，开辟了免疫治疗新的视角。

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参考文献

[1].Ahn MJ, Cho BC, Felip E, Korantzis I, Ohashi K, Majem M, Juan-Vidal O, Handzhiev S, Izumi H, Lee JS, Dziadziuszko R, Wolf J, Blackhall F, Reck M, Bustamante Alvarez J, Hummel HD, Dingemans AC, Sands J, Akamatsu H, Owonikoko TK, Ramalingam SS, Borghaei H, Johnson ML, Huang S, Mukherjee S, Minocha M, Jiang T, Martinez P, Anderson ES, Paz-Ares L; DeLLphi-301 Investigators. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2063-2075. doi: 10.1056/NEJMoa2307980. Epub 2023 Oct 20. PMID: 37861218.

[2].Liu L, Chen J, Bae J, Li H, Sun Z, Moore C, Hsu E, Han C, Qiao J, Fu YX. Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cells. Nat Biomed Eng. 2021 Nov;5(11):1261-1273. doi: 10.1038/s41551-021-00800-2. Epub 2021 Nov 1. PMID: 34725504; PMCID: PMC9499378.

[3].Shapir Itai Y, Barboy O, Salomon R, Bercovich A, Xie K, Winter E, Shami T, Porat Z, Erez N, Tanay A, Amit I, Dahan R. Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity. Cell. 2024 Jan 18;187(2):375-389.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.12.011. PMID: 38242085.

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