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[咨询交流] KRAS G12D, 卡博替尼可行吗?

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29735 16 sky777 发表于 2024-7-29 18:53:12 |

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朋友们, 我父亲KRAS G12D, 有脑转。因年龄较大,只用过安罗替尼和曲美替尼(曲美替尼用的很少),前段时间因肠胃不耐受停药了。从今年4月份胸腔一直很疼,靠服用止疼药。

靠止疼药也不是个办法,因为用是双氯芬酸钠,对肠胃刺激严重,我父亲用吗啡缓释片会便秘,小便不出来。

因为安罗替尼可能有点耐药了,这种情况下用卡博替尼可行吗?如卡博替尼有效的话胸腔这种疼痛可以消除吗?

用卡博替尼可以的话,推荐多大剂量的呢?是胶囊还是片剂? 非常感谢大家。

16条精彩回复,最后回复于 2024-10-2 09:33

天空99997777  高中一年级 发表于 2024-7-29 22:21:38 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 亚太地区
不是出来不少临床,实在不行可以学学我家买临床产品回来吃,总不是钱不是,反正有希望就上别放弃,我们一起加油

                               
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[LV.1]初来乍到
闯关3AN2  博士一年级 发表于 2024-7-30 07:57:16 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
G12D的确实难,这个我承认,但是再难也还有免疫联合化疗或临床试验2条看上去不错的路去走。。。。你一味地这么下去,我只能说,思路决定出路,不解决掉思想问题,唉。。。。。

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[LV.2]与爱新人
验证者  初中二年级 发表于 2024-7-30 09:03:22 | 显示全部楼层 来自: 亚太地区
KRASG12D是最常见的KRAS突变,大约34%的胰腺癌、10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆管癌、5%的子宫内膜癌和其他几种癌症中都存在KRASG12D突变。其显然是一个确凿的癌症靶点,然而,要有效靶向其他KRAS突变体,还需要克服一系列的挑战。与KRASG12C不同,KRASG12D缺乏靠近开关II结合袋的活性残基(使蛋白质能够进行共价修饰)。因此,需要新的方法来开发具有高亲和力、有药物效力的选择性抑制剂。
此外,在KRASG12C突变蛋白中观察到明显的核苷酸循环,对于开发临床选择性抑制剂至关重要,该抑制剂结合GDP结合域并将KRAS锁定在非活性状态。据报道,KRASG12D在KRAS突变体中具有第二高的固有GTP水解速率、最高的GTP酶激蛋白介导的GTP水解速率 [4]。因此,KRASG12D核苷酸循环可能对靶向非活性状态与活性状态有重要影响。最后,KRASG12D突变癌症中癌基因成瘾的水平尚未完全了解,这将成为一个开发抑制剂和治疗的关键问题。

研究人员采用基于结构的药物设计策略来识别MRTX1133——一种有效的、选择性的KRASG12D抑制剂 [5]。MRTX1133显示与KRASG12D的GDP结合的非活性形式结合,其IC50 < 2 nM,这是该试验的检测下限。使用表面等离子体共振(SPR)直接测量,相比KRASWT,MRTX1133与非活性形式KRASG12D结合的选择性约为700倍。MRTX1133还抑制RAF-RAS结合域肽与KRASG12D活性形式的结合,IC50为9 nM。此外,MRTX1133与KRASG12D的结合导致开关I和开关II的构象变化(图1)。总之,这些数据表明MRTX1133能够有效和选择性地结合KRASG12D的活性和非活性形式。尽管MRTX1133似乎能更有效地抑制KRASG12D的非活性形式,但机制有可能是MRTX1133与活性形式的结合有助于其在突变细胞中抑制KRASG12D。




首先,在细胞试验中评估MRTX1133对KRAS信号通路和细胞活力的影响。在KRASG12D突变的HPAC(胰腺癌)和GP2D(结直肠癌)细胞系中,MRTX1133表现出对KRAS关键通路信号分子的浓度依赖性抑制,包括磷酸化细胞外信号调节激酶1/2 (pERK)、磷酸化S6 (pS6)、磷酸化4EBP1 (p4EBP1) 和双特异性磷酸酶4或6 (DUSP4/6) 表达(图2)。在25个KRASG12D突变细胞株中,MRTX1133的抑制其中24株的pERK,其IC50值为0.6 ~ 13.7 nM(中位IC50为6.1 nM)。相比之下,在非KRASG12D突变细胞系中,IC50值从151 nM到> 3000 nM(中位IC50: > 3000 nM)。这些数据表明,在绝大多数KRASG12D突变癌细胞系中,MRTX1133可有效和选择性地抑制KRAS依赖的信号通路和活性。


其次,实验证明MRTX1133在异种移植模型中抑制KRAS依赖性信号传导,促进肿瘤消退。在携带KRASG12D突变HPAC肿瘤异种移植物的免疫受损小鼠中,pERK在癌细胞中被完全抑制,pS6阳性癌细胞比例也减少至完全抑制。在HPAC肿瘤裂解物中测定了活性RAS水平,给药后24小时内的每个时间点都观察到RAS活性降低。每日IP给药显示出剂量依赖性的抗肿瘤效果,在给药30mg/kg时几乎全部小鼠有抑瘤效果,无体重减轻或明显毒性迹象(图3)。MRTX1133在其他KRASG12D突变异种移植物模型中表现也一致,其在胰腺癌模型中的抗肿瘤活性尤其显著,其中11个模型中有8个(73%)表现出30%或更大程度的肿瘤消退。同时,有一部分模型对MRTX1133不太敏感,这可能与PTEN和CDKN2A RNA表达减少有关,需要进行更确凿的研究。




为了寻找出能够增强MRTX1133应答的靶向疗法,使用靶向关键癌症相关信号转导节点的一组化合物,在体外进行了组合生存力筛选,来鉴定协同和相加组合。发现在很大一部分评估的细胞系中,HER家族抑制剂(阿法替尼和西妥昔单抗)、PI3Kα抑制剂(BYL-719)与MRTX1133具有协同作用。
在所有评估的七种肿瘤模型中,西妥昔单抗和MRTX1133的组合与任一单一药物相比提高了抗肿瘤效果(图4)。这些数据说明了EGFR在KRAS通路信号传导上游的参与,并提供了进一步抑制KRAS介导的信号传导、增强抗KRASG12D突变肿瘤功效的组合策略。

PI3Kα既是KRAS依赖性信号传导的关键调节器和效应器,也通过CRC中涉及PIK3CA基因位点的突变而被激活 [6]。在体外,MRTX1133和BYL-719均能有效抑制丝氨酸473上的AKT磷酸化,并且在GP2D、LS180和AsPC-1细胞系中的联合抑制作用进一步增强。在体内,MRTX1133和BYL-719的组合在CRC模型和胰腺癌模型中的抗肿瘤活性与任何一种单药相比都略有增加。



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幸运1➕1  禁止发言 发表于 2024-7-30 09:42:54 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
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sky777  初中二年级 发表于 2024-8-1 09:48:01 | 显示全部楼层 来自: 山东
天空99997777 发表于 2024-7-29 22:21
不是出来不少临床,实在不行可以学学我家买临床产品回来吃,总不是钱不是,反正有希望就上别放弃,我们一起 ...

谢谢回复!请问79岁的话有临床能接受吗?

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sky777  初中二年级 发表于 2024-8-1 09:52:02 | 显示全部楼层 来自: 山东
闯关3AN2 发表于 2024-7-30 07:57
G12D的确实难,这个我承认,但是再难也还有免疫联合化疗或临床试验2条看上去不错的路去走。。。。你一味地 ...

谢谢回复!

我父亲年龄较大,免疫联合化疗他应该不能耐受,所以没做。 临床的话79岁可以吗?

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sky777  初中二年级 发表于 2024-8-1 09:53:34 | 显示全部楼层 来自: 山东
验证者 发表于 2024-7-30 09:03
KRASG12D是最常见的KRAS突变,大约34%的胰腺癌、10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆管癌、5%的子宫内膜 ...

谢谢!

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重启宾  硕士二年级 发表于 2024-8-1 09:58:39 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 美国
sky777 发表于 2024-08-01 09:48
谢谢回复!请问79岁的话有临床能接受吗?

不接受,一般70,最大可能75,我爸八十

                               
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闯关3AN2  博士一年级 发表于 2024-8-1 10:10:37 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
sky777 发表于 2024-08-01 09:52
谢谢回复!

我父亲年龄较大,免疫联合化疗他应该不能耐受,所以没做。 临床的话79岁可以吗?

年龄不是主要问题,关键看身体评分,身体好的可以

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