有望破解奥希替尼耐药难题，肺癌四代药克服多种耐药突变！

作者：seacat

随着第三代EGFR-TKI的普遍应用，耐药问题也紧随而至，C797S突变和一些罕见EGFR突变是耐药原因之一。针对上述突变的第四代EGFR-TKI的开发可谓如火如荼，但目前疗效持久的没有。

最近举行的美国癌症研究协会年会（AACR 2024），又有两个第四代EGFR-TKI公布研究数据，这两个药分别是BDTX-1535和国产的PH009-1，它们的疗效到底如何呢？

BDTX-1535可克制C797S和罕见EGFR突变，缓解率约50%

BDTX-1535去年6月份的时候我们介绍过[color=var(--weui-LINK)]（点击阅读），这个药的特点是泛EGFR抑制剂，对C797S和各种罕见突变都能有效抑制，号称可以抑制50种EGFR突变，同时对野生型EGFR抑制很少。由于C797S突变和一些非经典突变是奥希替尼耐药后主要的靶内突变（即EGFR基因突变），因此能同时抑制这两类突变有利于提高有效率。

图一 C797和罕见突变是奥希替尼耐药后出现的主要靶内突变

临床前研究显示BDTX-1535的确对C797S和多种罕见EGFR突变有较低的半数抑制浓度（IC50），而对 野生型EGFR（EGFR-WT）的IC50极高，这说明BDTX-1535对野生型EGFR抑制较少，相关不良反应也会较少。

但值得注意的是，BDTX-1535临床前研究没有展示对T790M突变的数据，而且I期临床研究也排除了T790M突变的患者，这是否意味着BDTX-1535对T790M突变疗效不佳？

真实世界研究提示，奥希替尼耐药患者只有7.9%是单纯C797S突变，其余患者都存在T790M突变，即顺式或反式或顺反共存型C797S突变。

图二 BDTX-1535对各种罕见EGFR突变和C797S均有较低的IC50，箭头为第三代EGFR-TKI耐药后出现耐药EGFR突变，值得注意的是没有T790M的数据

今年AACR年会BDTX-1535并没有太多数据更新，仍然是I期研究的数据，疗效分析方面只比去年多了1例患者，总共有13例患者纳入疗效分析，其中5例确认部分缓解，1例尚待确认部分缓解，6例患者疾病稳定，1例患者疾病进展，数据截取时仍有4例患者继续治疗。

ctDNA分析可见BDTX-1535可有效清除EGFR L858R突变、19del突变、C797S突变及各种罕见EGFR突变。遗憾的是，没有报告治疗持续时间。

值得的注意的是，BDTX-1535似乎对接受过第二代EGFR-TKI的患者疗效不佳，1例接受过阿法替尼的患者疾病稳定，1例接受过达可替尼的患者疾病进展。

图三 接受BDTX-1535治疗患者的 肿瘤变化瀑布图，药物剂量、EGFR突变类型、先前的治疗方案

图四 BDTX-1535治疗后ctDNA的清除

BDTX-1535正在进行II期研究，纳入L858R或19del+C797S或罕见EGFR突变的2线、3线治疗、罕见EGFR突变的1线、2线和3线治疗患者，未来还可能有辅助治疗的研究。饼是画起来了，能不能成就拭目以待吧。

图五 BDTX-1535的发展规划

国产PH009-1数据更新，多种类型C797S均有效

PH009-1是苏州浦合医药自主研发的第四代EGFR-TKI，去年的AACR年会上初次亮相，今年年会则更新了细胞和动物实验数据。

年会报道的研究是在携带野生型EGFR（WT，用EGF刺激）、19Del（D）、L858R（L）、19Del/T790M（DT）、L858R/T790M（LT）、DC（19Del+C797S）、LC（L858R+C797S）、DTC（19Del+T790M+C797S）和LTC（L858R+T790M+C797S）的工程Ba/F3细胞系中测定细胞活性和选择性。

体内抗肿瘤疗效和PK-PD研究(药物动力和代谢)是在细胞或患者来源的异种移植（CDX或PDX）癌症模型（HCC827，D；Ba/F3，LC；PDX，DTC）中进行的。测试口服PH009-1 7天的小鼠的脑渗透能力。按照GLP指南，在大鼠和狗体内进行了为期28天的重复给药毒性研究，评估了PH009-1的系统安全性。

细胞研究结果显示 PH009-1对携带EGFR突变（L、D、LC、DC、LT、DT、LTC、DTC）的Ba/F3细胞具有有效的抗增殖活性，IC50分别为2.4、1.3、5.2、1.2、1.1、1.5、2.8、1.9 nM，但对EGFR WT Ba/F3细胞的影响非常弱（IC50,1135 nM），表明其具有优异的效力和选择性。

相比之下，BLU-945虽然对DT、LT、DTC、LTC抑制作用较强，IC50小于5 nM，但对L、D、LC、DC的活性不强，IC50分别为31.6、81.2、46.2和52.0 nM。

简单来说就是PH009-1对各种C797S类型都有效，不像BLU-945（一种停止研发的第四代TKI）那样跛脚，而且对EGFR野生型影响很少，预示与EGFR相关的不良反应也较少。

在体内疗效研究中，剂量为20mg/kg BID的PH009-1可有效抑制肿瘤生长和EGFR磷酸化，并且在所有较高剂量的测试模型中均观察到肿瘤消退。在含有19Del的HCC827模型（一线治疗）中，小鼠接受了超过200天的治疗，BLU-945组中有1个肿瘤复发，而PH009-1或奥希替尼组中无复发。

此外，奥希替尼组小鼠出现死亡，而PH009-1组无死亡。用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液（CSF）中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80。

在GLP毒性研究中，未观察到意外毒性。在狗体内，最高测试剂量被确定为最高非剧毒剂量（HNSTD），基于高血浆暴露量，PH009-1的广泛安全性得到了证实。

研究结论认为PH009-1可克服T790M/C797S耐药突变，并有可能成为一种有效、安全的用于EGFR突变NSCLC一线治疗的方法。

需要注意上述均为临床前研究数据，不是用于人体的数据，期待人体试验同样疗效良好。

图片来源：摄图网

总结

目前第四代EGFR-TKI虽然研发如火如荼，但多数在临床研究阶段就停滞，主要问题是疗效不持久，此外不少在研的第四代EGFR-TKI存在跛脚问题，对某些常见的耐药突变无效也限制其应用。

今年AACR报道的BDTX-1535对罕见EGFR突变和单纯C797S突变疗效不错，但疗效持久性未知，此外对T790M可能无效，则可能无法抑制顺式、反式和顺反结合C797S，影响其应用范围。

国产的PH009-1对各种常见的EGFR突变，T790M和C797S突变组合都有效抑制，但对罕见EGFR突变疗效未知，期待人体试验中能展现持久疗效。

参考文献

1、E. Dardenne，et al. BDTX-1535 – A MasterKey EGFR Inhibitor Targeting Classical, Non-Classical and the C797S Resistance Mutation to Address the Evolved Landscape of EGFR Mutant NSCLC. AACR Annual Meeting 2024; Abstract 1229

https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/static-files/90decea0-cd4a-4ce5-8ccb-831ebeb7f82f

2、PH009-1, a highly potent, selective and brain-penetrable fourth-generation EGFR-TKI that overcome classic and resistant EGFR mutations in NSCLC.2024 AACR.

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/8891

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