肺癌新药问世！解决免疫耐药问题，治疗效果更好！

作者：大大

编者按

近年来，以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗大大改善了肺癌患者的治疗情况，但仍有部分患者由于耐药出现复发、疾病进展的情况。目前，对于免疫耐药，可通过联合其他免疫检查点抑制剂或其他治疗方法来改善。

近期，相关科研团队发现T细胞内检查点抑制剂——BMS-502有望解决免疫耐药问题，且疗效甚至优于PD-1抑制剂！

免疫治疗被喻为最有可能治愈癌症的疗法，临床最常用的便是免疫检查点抑制剂——PD-1/L1抑制剂，阻断肿瘤细胞和T细胞结合，使T细胞发挥正常的免疫功能，识别并清除肿瘤细胞。

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然而，免疫治疗也会出现耐药的情况，导致大多数的患者出现复发、疾病进展的情况。目前，临床上对免疫耐药的患者会根据个人情况，调整治疗方案，包括双免联合、免疫联合其他治疗，或直接更换其他治疗方案等。近期，科学家又发现一种免疫治疗药物，为免疫耐药的患者提供了新的选择！

什么是免疫耐药？

耐药问题是肿瘤治疗过程的必然结果，其原因非常复杂，但主要可以分为3个：一是肿瘤细胞自身原因，二是患者个体的原因，三是微生物或外界药物等原因。

目前对于免疫耐药的分型并未有官方共识提出，可根据耐药的表现可以将其分为两大类型，原发性耐药、获得性耐药。

1、原发性耐药：

肿瘤对初始免疫治疗无反应，在接受6周到6个月的免疫治疗后未出现临床获益，随后出现疾病进展的情况（免疫未激活、适应性耐药）。

对于原发性耐药，应在开始免疫治疗前精准筛选可能从免疫治疗中获益的人群，进行二代测序、PD-1检测等检查，以及通过“免疫+”方案扩大治疗应答人群，如免疫+化疗、免疫+靶向、免疫+免疫等。

2、获得性耐药：

开始免疫治疗有效，但经过一段时间后肿瘤进展或复发。

对于获得性耐药，既往文章中已详细介绍了免疫耐药后的治疗方法，点击下方文章链接即可阅读。

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图片来源：摄图网

T细胞内检查点抑制剂为免疫耐药提供新选择！

然而，在应对免疫耐药问题上，科学家们普遍认为，通过针对额外的T细胞共抑制[/url]受体来开发可联合使用的新药是一种可行的思路。他们将研发新药的目标锁定在T细胞表面，成功研发出CTLA-4和LAG-3抑制剂等药物。然而，与这些药物相比，T细胞内检查点（如DGKα、DGKζ）尚未受到广泛关注。

基于此，百时美施贵宝的科研团队设计了一种人类原代T细胞表型的高通量筛选方法，从百万级别的小分子文库中筛选出了一种能够与PD-1/L1抑制剂产生协同作用的化合物——BMS-684，且其本身就具有激活T细胞的能力。

但是在后期研究中，也发现了BMS-684的一些不足，研究团队进一步优化，得到了中间化合物，明确它能够抑制DGKζ（T细胞中的主要亚型，能调节肿瘤细胞的增长和侵袭）和DGKα。随后，为了消除其潜在毒性（溴萘啶酮杂环、硝基芳香族基团），科研团队再次优化得到了BMS-502（DGKα/ζ双重抑制剂；T细胞内检查点抑制剂），并进行细胞培养，结果表明它显著增强了T细胞功能，增加了多种细胞因子的表达，且效果优于纳武利尤单抗，二者联用效果还能大幅度增加。

BMS-502能够显著增强T细胞功能

进行小鼠实验发现，PD-1抑制剂和BMS-502单药治疗均能显著延缓肿瘤生长，二者联合治疗使90%的肿瘤完全消退，实现了1+1＞2的疗效！

据悉，目前该药正在进行Ⅰ期临床试验，期待后续的研究结果及安全性！

科普小贴士

免疫检查点抑制剂和T细胞内检查点抑制剂的区别：

01、免疫检查点抑制剂

免疫治疗中经常使用的PD-1/L1抑制剂，以及新药CTLA-4抑制剂、为免疫检查点抑制剂，进入人体后通过调动或激发自身的免疫功能杀伤肿瘤细胞。

但免疫检查点抑制剂主要作用于T细胞表面。例如，PD-1/L1抑制剂通过抑制T细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面表达的PD-L1配体的相互作用，释放抑制性信号，从而抑制T细胞的活性。

02、T细胞内检查点抑制剂

T细胞内检查点抑制剂主要作用于T细胞内的检查点分子，包括HPK1或MAP4K1（MAP4K1抑制剂）、DGKα和DGKζ（DGKα/ζ抑制剂）、PTPN6和 [color=var(--weui-LINK)][url=]PTPN22[/url]等。通过抑制这些分子的功能，而杀灭癌细胞。

换言之，前者像是一个弓射出来很多支箭，作用于免疫系统整体，由于冲力分散，到达不了T细胞内部，只能到表面，而后者则是一个弓射出一支箭，冲力很大，可以直达T细胞内部，对T细胞的活性产生更直接的影响。

小爱拓展

目前，在研的DGKζ抑制剂除了百事美施贵宝的BMS-502，还有百济神州的BGB-30813（2023年9月CDE获批临床），以及安斯泰来的ASP1570、拜耳的BAY 2965501处于临床试验阶段。

参考文献

1.Michael Wichroski et al.DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity[J].Sci.Transl,2023,15.

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