EGFR TKI耐药后还有靶向药可用吗？这款新药带来新希望！

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作者：seacat

耐药是靶向药物临床应用不可避免的难题，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）耐药后，还有什么方案可以选择？对于一、二代EGFR TKI耐药，如果存在T790M耐药突变可采用第三代EGFR TKI；而对于一、二代EGFR TKI耐药后不存在T790M突变或第三代EGFR TKI耐药的患者，临床上主要采用化疗或以化疗为基础的治疗方案，患者选择相对有限，而且疗效差强人意。那么是否有新的治疗方案或药物可以供患者选择？最近新上市的一款针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR TKI-舒沃替尼有望给出回答。

舒沃替尼是目前首个且唯一获批用于EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌的国创新药，为什么针对EGFR TKI耐药也有疗效呢？多项研究表明[1，2]绝大多数EGFR敏感突变患者经EGFR TKI治疗后，即使疾病进展了，但仍然保留EGFR敏感突变，因此EGFR信号通路需要被持续抑制。在EGFR TKI耐药后更换另一种不同的、具有更好潜质的EGFR TKI一直是攻克EGFR TKI耐药难题的探索方向之一。舒沃替尼作为高选择性EGFR TKI，临床前研究提示其对EGFR敏感突变的抑制活性较奥希替尼更强，且其柔性结构特征使其对多种EGFR突变亚型有效，提示舒沃替尼是一款具有更好潜质的EGFR TKI类药物。舒沃替尼一项针对EGFR TKI耐药患者的汇总分析[3]统计了既往标准治疗失败的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者中的初步疗效，这些患者至少有一半参与研究之前已经接受过5种以上治疗方案，结果显示，舒沃替尼单药治疗的中位无疾病进展期（PFS）接近6个月，与二线标准治疗-化疗疗效相当[4-6]。这一研究结果为EGFR TKI耐药患者增加又一治疗选择机会，值得进一步探索。

图片来源：摄图网

本文精选2个舒沃替尼针对EGFR TKI耐药的病例与各位分享。

病例分享1

35岁女性，EGFR敏感突变晚期NSCLC，经标准治疗失败后，舒沃替尼单药达部分缓解（PR）、无疾病进展期（PFS）达9个月

一般信息：

患者女性，35岁，2019年2月因“无明显诱因出现持续发热，伴咳嗽、咳痰及咯血”，确诊左上肺腺癌，IVa期

手术史：

2019年4月28日行左肺上叶楔形切除术+胸膜活检固定术

术后诊断：

左上肺腺癌，IVa期（T4N0M1a），肿瘤组织NGS：EGFR 19del突变合并TP53突变

系统性治疗史：

2019年5月起口服“吉非替尼（250mg qd）”治疗
2020年9月，因疾病进展复测血NGS：EGFR 19del突变合并T790M突变，开始换用“奥希替尼（80mg qd）”治疗，服药期间疾病稳定，直至2022年2月疾病进展
2022年3月起行“化疗+PD-1抑制剂”治疗6周期，期间整体疗效评价为疾病稳定（SD），至2022年8月肺部病灶增大考虑疾病进展，同时复测血NGS：EGFR 19del突变、TP53突变合并RB1突变

舒沃替尼治疗史：

2022年9月因疾病进展入组舒沃替尼临床研究，于2022年9月22日起行“舒沃替尼（200mg，QD）”治疗，4周后复查影像学，肿瘤缩小30%，疗效评估达到部分缓解（PR）；治疗6个月后肿瘤进一步缩小，与舒沃替尼治疗前（基线）对比，肿瘤缩小比例达41.4%（如图1）。患者持续治疗直至进展，无疾病进展期（PFS）达9个月。

图1 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学检查变化情况

病例分享2

60岁女性，EGFR敏感突变NSCLC，术后复发并多线治疗后，接受舒沃替尼单药治疗后深度缓解，无疾病进展期达10个月

一般信息：

患者女性，60岁，2015年12月因“无诱因出现胸闷”就诊，诊断右上肺腺癌，IIIa期

手术史：

于2016年5月19日行VATS右肺上叶切除+淋巴结清扫术

术后诊断：

右上肺腺癌，IIIa期（pT2aN2Mx），肿瘤组织NGS：EGFR L858R突变

系统性治疗史：

2016年7月-9月，患者于术后接受含铂化疗辅助治疗4周期
2017年6月起，患者因疾病复发开始接受“吉非替尼（250mg qd）”治疗；2019年7月-8月因局部进展（骨转移）行右侧髂骨、部分左侧髂骨及骶骨局部照射（DT 30Gy/10次，3Gy/次）；2020年4月22日复查CT示双肺结节较前增大，考虑疾病进展
2020年6月复查血NGS：EGFR L858R突变、未见其他突变。患者拒绝化疗，于2020年7月-2021年5月，患者口服奥希替尼（80mg qd）治疗；期间于2021年2月-3月行左锁骨及腰椎转移灶放疗；复查组织NGS：EGFR L858R突变、TP53突变、合并EGFR拷贝数增加
2021年5月-2022年6月，患者反复接受多疗程系统性治疗，包括化疗、抗血管生成治疗及免疫治疗；期间复查血NGS：TP53突变、未见其他驱动基因突变

舒沃替尼治疗史：

2022年6月患者因疾病进展入组舒沃替尼临床研究，于2022年6月13日起行“舒沃替尼（200mg，QD）”治疗，6周后首次影像学评估示肿瘤缩小50%，疗效评估为部分缓解（PR）；治疗4个月后再次进行影像学评估，肿瘤进一步缩小，与舒沃替尼治疗前（基线）对比，肿瘤缩小比例达66.2%（图2）；患者持续接受治疗至进展，无疾病进展期（PFS）达10个月。

图2 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学检查变化情况

总结

总结以上2个病例，舒沃替尼对EGFR TKI耐药的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者显示出疗效：在舒沃替尼临床研究中观察到，EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者经标准治疗失败后，接受舒沃替尼单药治疗，受益患者肿瘤显著缩小（缩小比例可超过60%），受益患者无疾病进展期（PFS）长达9~10个月，超过二线标准治疗-化疗疗效（中位PFS：4.3~5.5个月[4-6]），让我们看到在临床实践中舒沃替尼针对此类患者的应用前景。目前，舒沃替尼联合方案治疗EGFR TKI耐药NSCLC的多项研究正在进行，相信随着数据的不断积累，舒沃替尼将为更多EGFR TKI耐药患者提供新的治疗选择。