HER3-ADC，耐药非小细胞肺癌和乳腺癌一药解决！

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作者：seacat

Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是第一三共开发的靶向HER3的抗体耦联（ADC）药物，先前的研究显示U3-1402有治疗EGFR突变耐药患者的潜力。最近在日本肿瘤内科学会 (JSMO2023)上公布了两项早期临床试验数据（肺癌U31402-A-U102，乳腺癌U31402-A-J101），研究数据显示U3-1402对于耐药的EGFR突变非小细胞肺癌以及表达HER3的难治性晚期乳腺癌均显示出积极的疗效，但不良反应，尤其是间质性肺病需要特别注意

HER3过表达导致多癌种耐药

HER3属于人表皮生长因子受体家族的一员。这个家族的两个成员就是我们熟知的EGFR（也叫HER1）和HER2，这大哥EGFR是非小细胞肺癌重要的驱动基因，二哥HER2则是乳腺癌重要的驱动基因，也在非小细胞肺癌驱动基因中占一席之地。

三弟HER3虽然名气没那么大，但也不是等闲之辈。HER3在多种肿瘤中过度表达，约83%的非小细胞肺癌、30%~50%的乳腺肿瘤中表达HER3。HER3可激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信号通路，这些信号通路的激活与他莫昔芬、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、多西他赛等耐药相关。因此HER3是重要治疗靶点。

U3-1402是第一三共开发的靶向HER3的ADC药物，ADC药物是将化疗药物与靶向特定靶点的单抗隆抗体结合，实现将化疗药物精准投送在癌细胞内。U3-1402就是将靶向HER3单克隆抗体与化疗药物拓扑异构酶I抑制剂DXd结合，这个DXd也是大名鼎鼎的靶向HER2的ADC药物DS-8201（T-Dxd）所携带的化疗药。

目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。

U3-1402治疗耐药EGFR突变肺癌，

客观缓解率达40.2%

U31402-A-U102是一项剂量递增和剂量扩展I期临床试验。在剂量递增部分，纳入局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者，既往接受过EGFR靶向治疗后出现疾病进展。

而在剂量扩展部分，推荐治疗剂量为5.6 mg/kg，入组患者被分为4个队列：

1、EGFR突变腺癌；

2、无EGFR Ex19del、L858R、L861Q或G719X的鳞癌或非鳞非小细胞肺癌；

3、任何组织学类型的EGFR突变非小细胞肺癌（排除小细胞或混合细胞型），按1:1分为推荐剂量组（3a）和上调剂量组(3b)；

4、任何组织学类型的EGFR突变非小细胞肺癌（排除小细胞或混合细胞型）。

组1、3、4的患者既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗，组2的患者既往接受过含铂化疗和免疫治疗。

在该试验的剂量扩展部分，队列 1、2 和 3 的主要目标是评估U3-1402的疗效，通过独立盲法评审委员会BICR 评估的确认客观缓解率ORR 来衡量。次要试验终点包括研究者评估的 ORR、DCR、DOR、PFS、OS、安全性和药代动力学。队列 4 的主要目标是评估临床研究用的U3-1402相对生物利用度，并与队列3a用的市售U3-1402的相对生物利用度进行对比。该试验在亚洲、欧洲和北美的多个地点招募了 264 例患者。

图一 U31402-A-U102研究设计

此次JSMO2023，报道了对102例接受U3-1402推荐剂量（5.6 mg/kg）的EGFR突变NSCLC患者的数据汇总分析，其中78例患者既往接受过三代EGFR靶向药治疗以及含铂化疗。

汇总分析结果显示，中位随访23个月（11.8-36.0个月），U3-1402推荐剂量（5.6 mg/kg）组患者的客观缓解率（ORR）为40.2%，疾病控制率（DCR）为78.4%，缓解持续时间（DOR）为7.6个月，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。

既往接受过三代EGFR靶向药和含铂化疗的患者中，U3-1402显示出一致的疗效，ORR为41%，中位PFS为6.4个月，中位OS为16.2个月。此外，有和无中枢神经系统（CNS）转移病史患者的ORR分别为36.4%和44.7%。但是，治疗应答情况和HER3表达水平之间未显示明确的相关性

BOR，最佳整体反应；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；NE，不可评估；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。

安全性方面，3级及以上治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为76.5%，3级及以上治疗相关不良反应发生率为56.9%，包括血小板计数减少 (26%)、中性粒细胞计数减少 (21%)、疲劳 (10%)、贫血 (9%)、白细胞计数减少 (8%)、恶心 (7%)、低钾血症 (7%)、淋巴细胞计数减少 (7%)、呼吸困难 (6%) 和发热性中性粒细胞减少 (6%)。

8例患者 (7.8%) 发生的间质性肺病（ILD）与治疗相关，其中两例为1级、3例为2级事件、1例为3 级和2例为5 级（死亡）。

HER3阳性HER2阴性乳腺癌，

U3-1402客观缓解率达30%左右

U31402-A-J101是一项正在进行的I/II期临床试验，纳入HER2阴性/HER3阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者。研究分为剂量递增、剂量探索和剂量扩展三个部分，剂量扩展部分的治疗剂量为4.8 mg/kg或6.4 mg/kg，包含HR+/HER2-以及三阴性乳腺癌（TNBC）的患者。

图二 U31402-A-J101 研究设计

在HR+/HER2-/HER3阳性乳腺癌患者中，HER2低表达[ 定义为IHC 1+或IHC2+/ISH-] 亚组患者（n=58）的ORR为36.2%，DOR为7.2个月，PFS为5.8个月，OS为13.7个月；在HER2 0表达患者中（n=39），ORR为28.2%，DOR为7.0个月，PFS为8.2个月，OS为14.6个月。

在HER3阳性的TNBC患者中，HER2低表达亚组患者（n=29）的ORR为20.7%，DOR为4.1个月，PFS为4.4个月，OS为12.7个月。在HER2 0表达患者中（n=19），ORR为26.3%，DOR为8.4个月，PFS为8.4个月，OS为16.6个月。

BOR，最佳整体反应；DOR，反应持续时间；HER，人表皮生长因子受体；HR，激素受体；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；NE，不可评估；TNBC，三阴性乳腺癌。

95% 精确的二项式置信区间（通过 Clopper-Pearson 方法）

安全性方面，在142例日本患者中，3级及以上治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率为72.5%，3级及以上治疗相关TEAE发生率为69.7%。美国患者3级及以上治疗相关TEAE发生率为52.5%，与日本患者相近。

ILD方面，日本和美国患者发生率有明显差异，日本的 12 例患者 (8.5%) 确诊与治疗相关的 ILD，而美国患者无治疗相关ILD确诊。确诊的ILD有 3 例为 1 级 (2.1%)、5 例为 2 级 (3.5%)、3 例为 3 级 (2.1%) 和1 例5 级 (0.7%)，即死亡。

总结

U3-1402治疗先前经过多线治疗的难治性EGFR突变非小细胞肺癌以及HER3阳性HER2阴性乳腺癌均显示出积极的疗效，不过不良反应中有较严重的ILD需要注意，尤其是东亚人群更易发生ILD，这个跟DS-8201类似，都是同一家公司的ADC技术，携带相同的化疗药物DXd。此外由于U3-1402携带的化疗药物与DS-8201一样，那么先前用过DS-8201的患者再用U3-1402是否还会有效呢？这是个未知数。

参考文献

[1]https://www.businesswire.com/news/home/20230317005395/en/Patritumab-Deruxtecan-Continues-to-Show-Encouraging-Clinical-Activity-in-Distinct-Patient-Populations-with-Metastatic-Lung-and-Breast-Cancer-in-Updated-Results-of-Two-Early-Trials

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