MET高表达的治疗新思路——MET-ADC

作者：张潇潇

在我们提到MET突变、MET靶向药时，一般会先想到卡马替尼（INC280）、克唑替尼或者特泊替尼、卡博替尼这类小分子激酶抑制剂。这类MET小分子抑制剂的优势与局限性，相信大家已经有所了解（从零开始认识c-MET（下）——治疗篇）。而今天要着重介绍的c-MET ADC（抗体偶联药物），则是一类结构中含有大分子的靶向药物，让我们一起来看看它是否具有独到之处。

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一、ADC药物与小分子药物

实际上，ADC药物通常是大分子抗体与小分子细胞毒性药物的结合体。抗体就是能特异性识别专一抗原的蛋白质，而ADC药物中的大分子抗体就是负责找到癌细胞表面抗原并与之结合。

小分子细胞毒性药物则是类似化疗药物，杀伤癌细胞很有效率。在ADC药物中还有一个重要的结构，就是连接大分子“雷达”与小分子“武器”的连接子。

我们都知道化疗药物对正常组织也会造成伤害，而连接子就负责保证小分子药物在找到癌细胞之前不会脱离大部队发挥毒性作用。这样一来，我们可以想见，理想的ADC药物兼具化疗与靶向治疗的优点，既有靶向治疗的精准，又有化疗的强效。

ADC药物分子量大，在靶细胞膜外表面进行识别与结合，再被内吞进入靶细胞内部，细胞毒性药物引起靶细胞凋亡；“替尼类”的小分子激酶抑制剂，则可以进入细胞内部，通过阻止蛋白激酶、阻断靶细胞信号传递发挥作用，比如卡马替尼就阻断了靶向药的ATP结合位点，导致癌细胞没有能量传递增殖的信号。

从机制上看，小分子药物似乎更复杂，而ADC药物透着一股简单粗暴。小分子药物根据不同的MET突变，需要设计不同的信号通路抑制剂；而ADC药物不依赖MET信号通路，只要有c-MET蛋白过表达（也就是免疫组化结果中c-MET的++或+++），就可以被c-MET ADC药物识别。

如果说小分子药物是一把精心设计的小零件，由于结构小，可以轻易溜进癌细胞的大门，再通过独特的形状卡住这个庞杂机器中的某个环节，使其失去无限增殖的能力；那ADC就是直接敲开癌细胞的大门，然后把里面捣得稀巴烂。

不过，原理与实际的距离总是很远，ADC药物的设计可一点也不容易，像之前提到的连接子就是大难题之一。ADC药物的概念早在一百多年前就被提出，但直到21世纪才真正用于临床。目前上市的ADC药物不过十余种，其中最为大家熟知的可能是靶向HER2靶点的DS-8201、T-DM1，已经广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。

而包括MET基因突变、扩增、过表达等在内的MET变异，能否与ADC技术结合，开发出一把能应对所有MET高表达的万能钥匙？

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二、c-MET ADC：ABBV-399

靶向c-MET的ADC药物ABBV-399(Telisotuzumab Vedotin)在2017年首次披露了临床前数据。在2022年1月，ABBV-399获得FDA突破性疗法认定，可用于治疗晚期或转移性EGFR野生型、且c-MET高表达、经铂类治疗后出现进展的非鳞状非小细胞肺癌患者。

根据2022年ASCO大会的最新数据，Telisotuzumab vedotin 单药治疗经治的c-MET 过表达的晚期非小细胞肺癌患者。该试验评估了122例患者的ORR，其中EGFR野生型非鳞癌过表达组ORR为36.5%（19/52）,高度c-MET过表达组ORR为52.2%（12/23），中度c-MET过表达组ORR为24.1%（7/29）。EGFR突变型则稍显逊色，非鳞癌组ORR为11.6%，鳞癌组ORR为11.1%。

可以认为ABBV-399在既往治疗无效的c-MET过表达的EGFR野生型非鳞非小细胞癌患者中表现出了值得期待的疗效，这项研究结果也让ABBV-399获得了突破性疗法的认定。

（OE：过表达；NSQ：非鳞状；SQ：鳞状；WT：野生型）

在ABBV-399联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的c-MET过表达、EGFR晚期NSCLC患者的试验中，共纳入25例患者，总ORR为56%，在高度c-MET表达人群中ORR为50%，中度c-MET过表达人群中ORR为63%。

在ABBV-399联合厄洛替尼治疗EGFR靶向药耐药的c-MET阳性NSCLC患者中，共纳入36例患者，其中1例MET基因扩增。总ORR为34.5%，DCR为86.2%，六个月无进展生存率为51%。

ABBV-399常见不良反应包括皮炎、腹泻、低白蛋白血症、神经病变、恶心等，最常见的严重不良反应是肺炎。

目前ABBV-399正处于三期临床试验阶段，预计进一步评估其安全性以及与多西他赛展开疗效对比，在国内也有相应的临床项目。

ABBV-399不是唯一在研的MET ADC药物，ABBV-400、SHR-A1403等也在临床试验阶段，等待与我们见面。目前来看，至少对于小分子靶向药耐药后的c-MET高表达患者，ADC或许会是一条新的出路

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