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$ k# J: ^+ D, W! m) Y, ~作者：seacat
- I9 n5 }; t& W3 Q+ x/ I放化疗常导致中性粒细胞减少，常规的防治手段包括注射俗称“升白针“的人粒细胞刺激因子注射液（G-CSF），作用在于促进中性粒细胞成熟。不过美国纪念斯隆凯特琳癌症中心基于2020 年 3 月 11 日至 11 月 16 日在该医院就医的新冠感染癌症患者的回顾性、观察性研究提示G-CSF的使用与新冠住院、呼吸衰竭、死亡呈现明确的相关性，事实到底如何呢？
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研究纳入2020 年 3 月 11 日至2020 年 11 月 16 日（注意这个时间）期间379例在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心就医的癌症患者，他们均为核酸检测确诊的新冠感染者，这些患者包括多种癌症类型，包括乳腺癌（n = 90；24%）、结直肠癌（n = 41，11%）、肺癌（n = 37，10%） 、淋巴瘤 (n = 30, 7%)、前列腺癌 (n = 27; 7%) 和其他癌症 (n = 144, 41%)。在所有患有不同癌症类型的患者中，227/379 (60%) 的患者在新冠确诊后 30 天内接受了细胞毒性化疗。部分入组患者有不同程度的新冠相关症状，如发烧、咳嗽、喘气、腹泻，但没有患者需要在家中吸氧。 0 }' P1 J- w0 B$ k
379 例患者中有130 例住院治疗（34.3%），通过查阅每例患者的病历确认患者入院治疗目的为治疗新冠症状。通过使用将 G-CSF 作为时间依赖性协变量的扩展 Cox 模型结果发现，G-CSF 使用与新冠感染患者住院风险增加显著相关（HR:3.54;95%CI:1.25-10.0,P = 0.17），新冠无症状感染的患者中两者关系也呈现显著的相关性（HR:18.31;95%CI:2.51-96.8,P = 008）。
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6 @( ?8 e2 K- l5 }1 d. O 图一 通过模型计算的不同因素与感染新冠的癌症患者住院风险相关性，Hazard Ratio数值越大风险越高，P值越小，相关性越高。红框为使用G-CSF。注意除了使用G-CSF，高龄和肺癌也是高危因素
& v: ~& j. b+ {; Y) J& g使用G-CSF与患者住院风险高相关，有没有一种可能是因为这些患者中性粒细胞低才需要用G-CSF，中性粒细胞低，免疫功能低下才更易住院，住院风险高的“锅”实际是中性粒细胞低的，而不是G-CSF的呢？为了排除这种可能性，研究人员又继续进行分析。 - k+ B/ g5 V% u/ Z" g
) u) d1 r/ ^9 P j/ f8 s研究人员继续评估G-CSF 使用与患者呼吸系统损害或死亡关联性（主要终点），评估综合考虑了中性粒细胞减少和 G-CSF 用药两者综合对终点的影响。结果显示，患者呼吸衰竭/死亡与 G-CSF 使用呈现相关性（HR:3.56;95%CI:1.19-10.2,P = 0.024），但与中性粒细胞减少无相关性（HR:0.95;95%CI:0.39-2.1,P = 0.907）。为排除 G-CSF 使用与中性粒细胞严重减少的可能性，又评估了两者关联性，结果显示两者也无相关性。
( v) p, r: A/ w& z! Y图二 不同因素与患者呼吸衰竭与死亡风险，G-CSF使用是明显相关的高危因素，注意确诊新冠30天内化疗相关性不显著
" i' k- Y* n7 {6 h1 g对 16 例使用 G-CSF 患者进行连续全血计数（CBCs）的患者分层，将 G-CSF 给药后第一天中性粒细胞升高 50% 列为高应答型，低于 50% 低应答型，16 例患者中 9 例为高应答型，7 例为低应答型。利用 Cox 模型评估 G-CSF 使用应答与患者呼吸衰竭/死亡关联性，使用 G-CSF 低应答与患者呼吸衰竭/死亡无显著相关性（HR:4.04;95%CI:0.80-16.7,P = 0.086），而使用 G-CSF 高应答与患者呼吸衰竭/死亡有显著相关性（HR:7.78;95%CI:2.05-27.9,P = 0.004）。 1 N) I: }( g' t3 ~- U1 K4 Y, e( m$ x
图三 G-CSF高或低应答患者与呼吸衰竭或死亡风险相关性 ，虽然低应答患者P值不够小，不算显著相关，但高风险趋势还是有的，样本量小影响结论的明确性。
5 H7 c+ f* _( ]' v8 V0 _4 y上述16 例中性粒细胞减少且接受 G-CSF 治疗的连续 CBC 患者中有 10 例接受了G-CSF前后胸片检查，结果6/10 (60%) 在接受 G-CSF 后 7 天内表现出放射学恶化，这与患者需要吸氧相关。 ' e1 f, Z) g8 O
研究人员推测接受G-CSF后新冠病情恶化是因为G-CSF过度激活免疫系统导致的细胞因子风暴。 7 A/ K+ y9 n3 l- b; C- t
评论，这是第一项研究描述感染新冠的癌症患者，因中性粒细胞减少而接受 G-CSF 治疗后会增加住院、呼吸衰竭和死亡风险。提示我们G-CSF治疗激活免疫系统可能为新冠患者带来危害。当然这个研究也有其局限性，研究人员承认该研究纳入接受G-CSF的患者比较少，只有50例，难以排除其他混杂因素，比如G-CSF的危害是否是某些癌症的特性？ . Y& H, |, d/ {2 ^
此外我们也注意到研究纳入的病例时间为2020 年 3 月 11 日至2020 年 11 月 16 日，这段时间美国流行的主要是新冠原始毒株，有更高的嗜肺性，而且当时并没有新冠疫苗，患者全都没有接种过疫苗。目前毒株已经变成嗜肺性较低的奥密克戎毒株，而且在欧美，新冠疫苗在癌症患者中也有较广泛接种，这是否会影响这个研究的结论呢？
* ~+ b$ j& M# x* N. s6 ]8 z不过针对国内人群，我国癌症患者疫苗接种率偏低，不单是新冠疫苗，连流感疫苗、肺炎链球菌疫苗接种率也偏低，大量患者在面对今冬的“病毒汤“时是处于”裸奔“状态的。因此癌症患者施打G-CSF要慎重，要严格遵循适应症，接受G-CSF后要通过影像学手段（如胸片）监测可能发生的肺炎。 : ]& y4 }4 E1 B+ U' s( ]3 e
参考文献 [1] Zhang AW, Morjaria S, Kaltsas A, Hohl TM, Parameswaran R, Patel D, Zhou W, Predmore J, Perez-Johnston R, Jee J, Daniyan AF, Perales MA, Taur Y. The Effect of Neutropenia and Filgrastim (G-CSF) on Cancer Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. Clin Infect Dis. 2022 Mar 1;74(4):567-574. doi: 10.1093/cid/ciab534. # H; T# u) T$ Z+ B& R4 G* j O
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