ESMO Asia丨罕见EGFR突变耐药了，除了化疗还有其他办法吗？

作者：seacat

目前罕见EGFR突变（不包括20外显子插入突变）主要的靶向治疗药物是阿法替尼，然而耐药是不可避免的，但研究发现包括G719X在内的罕见EGFR突变一、二代EGFR靶向药耐药后T790M突变概率较低，一些研究中G719X突变患者在阿法替尼耐药后甚至完全没有检出T790M突变。

由于多数罕见EGFR突变耐药后缺乏明确靶点，因此只能走化疗的路子。不过今年ESMO亚洲大会报道拉泽替尼+埃万妥单抗（Amivantamab，原临床代号JNJ6372）的研究结果或许能为罕见EGFR突变患者带来更多治疗选择。

拉泽替尼+埃万妥单抗治疗罕见EGFR突变，缓解率超50%

ESMO亚洲大会报道了CHRYSALIS-2研究，队列C的初步分析结果。队列C纳入的是晚期罕见EGFR突变（不包括EGFR ex20 ins）非小细胞肺癌患者，先前未接受过治疗或接受过1代或2代EGFR靶向药治疗均可。

入组患者接受口服拉泽替尼和静脉滴注埃万妥单抗治疗，拉泽替尼是韩国的第三代EGFR靶向药，埃万妥单抗是EGFR/c-MET双靶单克隆抗体。

队列C目前纳入了52例患者，其中67%为亚裔，37%的患者接受过阿法替尼治疗，8%的患者接受过其他EGFR靶向治疗，17%接受过含铂化疗，50%未接受过任何治疗。25%的患者存在基线脑转移。

患者的EGFR突变主要为G719X（52%）、L861Q(27%)、S768I(15%)。其他罕见突变还包括L833V、L861R、E709K、V744M等。

图一 CHRYSALIS-2研究队列C患者基线特征

30例患者可进行疗效评估（至少接受一次治疗并经过三次疾病评估），结果显示拉泽替尼+埃万妥单抗的客观缓解率（ORR）为53%，先前接受过阿法替尼治疗的患者ORR为50%，而未经治疗的患者ORR达59%。

40例患者可进行肿瘤缓解情况评估（至少接受一次治疗经过一次疾病评估）。结果显示S768I、L861Q、E709K、G719X、L861R以及其他突变均有客观缓解病例。

21例初治患者，15例（71%）肿瘤缩小至少30%。16例阿法替尼耐药患者，8例（50%）肿瘤缩小至少30%。

图二CHRYSALIS-2研究队列C患者治疗肿瘤缩小情况，蓝色为未经治疗患者，灰色为先前阿法替尼治疗患者，浅绿色为先前其他EGFR靶向药治疗患者，黄绿色为先前阿法替尼和含铂化疗患者，粉色为先前含铂化疗患者，可见不论突变类型和先前治疗情况均有缓解病例。

16例先前接受过阿法替尼或其他EGFR靶向药治疗的患者中仅1例ctDNA检出T790M，其余均为T790M阴性。

2例患者为MET扩增，其中1例为初治，1例为先前阿法替尼治疗。

先前接受过阿法替尼治疗的患者中临床获益率（CBR）为69%，而初治患者CBR为81%。

安全性方面与过往两种药物研究报告的一致，没有新发现的不良反应。

拉泽替尼+埃万妥单抗应该用在阿法替尼前还是后呢？

拉泽替尼+埃万妥单抗治疗罕见EGFR突变，不轮突变类型还是先前治疗情况均显示出确切的疗效，即使阿法替尼耐药的患者仍然有较好的疗效。不过也可以看到阿法替尼耐药的患者似乎临床获益率稍低。

如无意外拉泽替尼+埃万妥单抗也可能获批罕见EGFR突变的适应症，这就有可能引起类似当年奥希替尼应该用在一线还是二线的争论了。先用阿法替尼，耐药后再用拉泽替尼+埃万妥单抗，这种序贯疗法，有两种有效武器可用，起码心理上让人安心。

如果先用拉泽替尼+埃万妥单抗，耐药后阿法替尼很可能没有明显疗效，等于全压在拉泽替尼+埃万妥单抗上了。目前数据看先用拉泽替尼+埃万妥单抗比阿法替尼耐药后再用疗效可能好一点，但能否重演奥希替尼一线挑大梁的故事呢？

上述争论最终要拉泽替尼+埃万妥单抗和阿法替尼头对头研究才能解答，然而罕见突变难就难在患者数量少，要招募足够患者开展头对头研究恐怕不是短期内能实现的事情，只能寄希望于真实世界的回顾性研究了。

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