新靶点遇上“老熟人”，效果怪好的

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作者：淼淼

近20年来，随着个体化靶向治疗的兴起，包括晚期非小细胞肺癌(NSCLC)在内的大多数实体瘤的治疗格局已经被彻底改变，在具有驱动基因的患者中取得了前所未有的结果。

自2004年发现表皮生长因子受体(EGFR)突变以来，从靶向治疗中获益的肿瘤患者正在与日俱增，相较于此前传统化疗副作用更小，患者用药更加便捷。到目前为止，许多国际指南已经建议所有新诊断的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌患者进行分子检测。

然而，在以往的靶向治疗领域中，还是有许多局限的。缺乏经典突变的患者对标准治疗方案往往都不敏感，而罕见突变的靶向药又寥寥无几，在近乎于“无药可用”的处境下，这些患者可以说是举步维艰。

2019年拉罗替尼的正式上市掀起了整个医疗界的轩然大波，“广谱抗癌”成为当下最火热的话题。一时间NTRK突变也成为最炙手可热的“广谱抗癌靶点”代表。

在这股热潮的推动下，各种泛癌种驱动基因被发现进而深入研究，神经调节蛋白-1（NRG1）就是最近几年被挖掘的新兴靶点之一。

众所周知，表皮生长因子（EGF）家族在肿瘤的出现和靶向治疗的耐药中发挥着十分重要的作用。ErbB家族（表皮生长因子受体家族，EGFR家族）由四个成员组成，分别是EGFR、ErbB2（HER2）、ErbB3（Her3）和ErbB4（Her4）。

其中，结合Her3和Her4的配体被称为神经调节蛋白（neuregulins，NRG）。而NRG又包含了4个成员(NRG1、NRG2、NRG3和NRG4)，其中NRG1的研究最为深入，它在神经系统、心脏和乳腺的正常生理中具有重要作用。

通过近几年的研究，NRG1突变在非小细胞肺癌、结直肠癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌以及膀胱癌等10余种常见实体瘤中被检出，其中还包括许多对标准治疗方案发生耐药的癌症类型。尽管检出率仅在所有实体瘤中占到0.2%，但但在某些特殊类型的肿瘤亚型中，NRG1突变的检出率是非常高的。

肿瘤类型NRG1融合率。CRC,结直肠癌;GBC，胆囊癌(胆管癌)

DAC，胰腺导管腺癌;肾细胞癌，肾细胞癌。

NRG1被发现有多个融合伴侣基因，比如CD74，SLC3A2，SDC4等，在形成新的融合基因后，再在细胞膜上表达对应的融合蛋白。NRG1基因融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域，这样可以使NRG1融合可以持续地与ErbB受体（ErbB2和ErbB4）成员结合。

有意思的是，作为一个“新兴靶点”，NRG1竟然对“老熟人”阿法替尼来电。Gay在《J Thorac Oncol》上发表文章，报道了2个有趣的案例：2位NRG1融合的癌患者通过二代EGFR⁃ TKI阿法替尼治疗，无进展生存时间分别为12个月和10个月。

其中一个案例的患者是一位42岁从不吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随肝转移和左侧颞骨转移，最初做二代基因测序没有发现EGFR、ALK、ROS1、KRAS等突变，只有TP53突变。患者在接受了4个周期的培美曲塞联合铂类化疗后，然后维持培美曲塞直至病情进展。

在之后进行的RNA测序，发现其具有NRG1基因融合，随后应用了阿法替尼（40 mg qd）治疗，在服药2~ 3天后，患者咳嗽气短症状便有了很大的改善。随后的CT发现病情得到客观缓解。大脑磁共振成像显示额颞骨转移减少。

胸部ct增强扫描显示右下叶大肿块明显减少，在使用阿法替尼8个月后持续缓解

对比增强t1加权磁共振成像扫描显示额颞骨转移减少

另一名患者是一位62岁从不吸烟的男性白种人，最终诊断为肺粘液腺癌，在行右下肺切除术+淋巴结清扫手术后几个月，被发现左肾上腺转移，二代测序显示只有TP53和MYC基因突变，随后进行RNA测序发现患者具有NRG1基因融合，于是也应用了阿法替尼（40mg /d）治疗，疗效评估部分缓解并维持了10个月。

左肾上腺转移瘤的CT结果(A)和(B)阿法替尼治疗后(B)显示疾病稳定

除了上述两个病例，2017年12月，Cheema等人也在《J Thorac Oncol》上报道1例拥有NRG1突变基因的肺腺癌病例，患者为62岁从不吸烟的亚洲女性，没有远处转移，肺部肿块穿刺证实病理类型为浸润性黏液腺癌，且没有检测到常见的EGFR和ALK等基因状态改变，由于肿瘤多发且不可切除，该患者接受了培美曲塞联合铂类化疗，病情得到一定的缓解。

但随后患者的病情恶化，二代测序检测显示该患者具有NRG1融合，随后使用了阿法替尼（40 mg qd）治疗，治疗2周后患者的症状得到了明显改善，影像资料也显示肿瘤明显缩小，疗效评估为部分缓解并维持了26周。

那么阿法替尼是怎样做到对NRG1突变有效的呢？

上面说到，NRG1是EGFR家族的一员。临床前研究表明，NRG1信号通过诱导 HER2 - HER3/4形成异二聚体，随后导致HER2和HER3/4信号通路异常活跃，细胞增殖失控，最终引起肿瘤发生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因导致的HER2和HER4通路的异常活跃，诱导肿瘤细胞死亡。

ErbB家族靶向治疗机制

除了阿法替尼，在2021年1月8日，FDA授予一款全新的药物Zenocutuzumab（MCLA-128）快速通道资格，用于治疗NRG1融合突变的转移性实体瘤患者。Zenocutuzumab是一款HER2、HER3双靶点特异性抗体，能够与HER2结合，避免HER2与HER3形成异二聚体，因此可以用于治疗携带NRG1融合的癌症患者。

该资格的授予基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT02912949）的阶段性结果。其中一例NSCLC患者在接受治疗5个月后，肿瘤直径减小了41%，并且脑转移也得到了改善。最重要的是，这名患者已经接受过了包括阿法替尼在内的6种不同的前线方案治疗，Zenocutuzumab仍然在末线治疗中展现了出色的潜力。

如今，癌症的治疗手段越来越多，从传统的手术、化疗、放疗“传统三剑客”，再到靶向精准治疗的“第二次革命”，每发现一个新的靶点，对于癌症患者来说都是一个新的希望。我们期待，在不久的将来，或许基因突变可以被全方面攻克，肿瘤成为慢性病的时代终将到来。

参考文献

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[3] CHEEMA P K，DOHERTY M，TSAO M S. A case of invasive mucinous pulmonary adenocarcinoma with a CD 74⁃ NRG1 fusion protein targeted with Afatinib［J］. J Thorac Oncol，2017，12（12）：e200-e202

[4] Alessandro Russo, Ana Rita Lopes, Katherine Scilla , et al.NTRK and NRG1 gene fusions in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).[J]Precis Cancer Med 2020 | http://dx.doi.org/10.21037/pcm.2020.03.02.

[5] 张曲霞，许春伟，陈刚.老药新用，靶向新星：NGR1融合基因.[J].循证医学.Apr. 2018 Vol.18 No.2

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[7] Detection of NRG1 gene fusions in solid tumors. Clin Cancer Res. 2019 August 15; 25(16): 4966–4972. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0160.

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