肿瘤治疗的不良反应竟男女有别

作者：许柯

男女平等问题一直是近年来社会上备受关注的问题，我们正不断推行着让女性的权利得到保障。可即便如此，在很多领域中女性仍处于弱势地位，甚至在肿瘤治疗当中也存在这样的情况。

9 y) p6 N/ x  X  L( ^4 E/ M

近日，西雅图Fred Hutchinson 癌症研究中心的科研人员在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表一篇文章，系统性研究了癌症患者在临床试验中接受化疗、免疫治疗和靶向治疗发生严重不良事件的风险的性别差异。

研究明确指出，相较于男性女性更容易受到肿瘤治疗中不良反应的侵袭。

女性在化疗中更易发生不良反应早有证实

2005年就有一项研究对美国西南肿瘤协作组（SWOG）数据库中的四项结直肠癌试验进行了分析，共纳入1074例符合条件的接受5-氟尿嘧啶治疗的结直肠癌病例，其中有505例病例用于探索药物毒性在男女之间的差异，其余569例病例用于探索结论的验证。

$ i) T; q# l$ Z5 b! P4 @! B3 D8 F

结果显示，女性比男性出现了更多的高级别的毒性事件，45%的女性经历了≥1次的3级及以上毒性事件而男性中这一比例仅占28%。而且女性经历的毒性类型往往也更多，21%的女性发生≥2种3级及以上毒性事件，男性为8%，女性明显高于男性。男性和女性之间的最大差异表现在胃肠道毒性和血液毒性方面。

化疗毒性验证组数据

7 C% U9 K5 P& W$ j6 h4 ^

可以看到，在化疗治疗中女性更易出现不良反应，且不良反应发生的级别更高。由此，不同性别的肿瘤患者在疾病治疗过程中是否存在毒性差异得到了更多的关注。

: G' K; c9 H- I+ }; ^& V% c! v) ^

化疗、靶向、免疫治疗都让女性更易受到伤害

: m# l0 Z- w. Q

有了上述研究的借鉴，西雅图Fred Hutchinson 癌症研究中心的科研人员将研究内容进一步扩增，他们收集了美国西南肿瘤协作组（SWOG）数据库从1989年7月1日到2019年6月30日共三十年的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验数据，排除了其中与性别相关肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌等）研究的干扰，共收纳了23296名患者的数据，包括8838名女性和14458名男性；其中17417名患者接受化疗，3560名患者接受靶向治疗，2319人接受了免疫治疗；期间一共出现了274688次不良事件。

分析结果显示，64.6%（15051例）的患者经历了至少一次三级以上的不良反应事件，与男性相比，女性患者发生严重不良反应事件的风险增加了34%，其中免疫治疗风险增加最大。所有综合治疗方案中，女性经历5次及以上严重不良反应事件的风险增加了25%。

患者性别与不良反应

" E: d  _& k* @6 W

在客观不良事件中，接受化疗、免疫治疗和靶向治疗的女性出现血液学不良反应的机会增加，在接受化疗或免疫治疗的患者中，女性患有客观心血管原发性不良事件的风险显著上升。

不良事件类别对严重不良事件发生率的影响

1 `2 Z. M8 P3 H! R/ F  p# }

总的来说，女性在多种治疗方案下发生严重不良事件的风险都显著高于男性，包括免疫检查点抑制剂治疗和激酶抑制剂靶向治疗。此外，在接受化疗和免疫治疗的患者中，女性更有可能发生严重血液学不良事件。

研究人员表示，出现这种原因的可能性有：

1. 身体素质差别

相对于男性，女性的身体素质相对更低，在治疗时与男性使用相同剂量的药物可能会出现剂量过大的情况，从而导致不良反应发生率增加。

2. 药代动力学和药效学的差异

对于女性来说，可能某些化疗药物的代谢能力更弱；另一方面，由于男女身体性激素水平的不同，这也会影响药物的代谢，影响不良反应的发生。

3. 免疫差距

女性通常拥有更强的免疫系统，这帮助女性可以更好地抗击感染，但是在免疫治疗中，被激活的免疫细胞可能会过度发挥作用，导致不良反应发生率的升高。

8 o: k& D7 z# p4 y/ }* I
& t8 s; B3 u7 ~+ E! k# l

通过该研究得到的结论，我们可以看出无论是在研究还是在真实世界的临床用药上女性往往会接受到更高的相对剂量，而这就导致女性不良反应发生的比例及程度都要更高。因此，在如今越来越强调个性化治疗的当下无论是临床研究还是真实用药都应该关注女性不良反应增加的风险，考虑不同性别间用药的差异。

当然，不良反应的高发也并不全是一件坏事，这可能也意味着更高的反应率，尤其是在免疫治疗当中，对免疫治疗有应答的女性患者比例可能会更高。但无论如何，性别差异在肿瘤治疗中的区别都应得到更广泛的重视。

  E  g. N/ k# A, R' p2 u, q