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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑
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一、靶点介绍 9 |5 L/ k1 h/ x# r% H
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一，广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程，并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中，CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D－CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路。 |
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共2条精彩回复，最后回复于 2022-5-24 11:29
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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 $ a# |6 M( f5 ]4 S
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二、可用药物 / t* A1 I0 K; a" P1 y
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。3 [* R, H7 ^0 }' g3 R7 h3 u% E
6 T. g) P. A/ n$ h$ A0 u! C' @1 t8 c o20 世纪 90 年代初，CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳，科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991，即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。' `' ^2 c2 d* R' ^. r/ ]
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瑞博西尼（Ribociclib）在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival，PFS)，且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
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阿贝西利（Abemaciclib）结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明，Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖，这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制，为临床上降低药物副作用提供基础。[1]2 n; S+ n! L9 q" T+ }5 v$ w6 |
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) p! w$ x1 n. r: @9 K4 Z$ j$ Z图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
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